Выводы

Таким образом, 5-D представляет собой надежную многомерную меру зуда, которая была подтверждена у пациентов с хроническим зудом и способна обнаруживать изменения с течением времени. 5-D должен быть полезен в качестве критерия исхода в клинических испытаниях.

Ключевые слова: зуд, оценка, исход, зуд, опросник, валидация

Зуд является первичным симптомом многих дерматологических заболеваний, в том числе атопического дерматита, псориаза, крапивницы и заживления после ожогов.Это также характерно для ряда системных заболеваний, включая хроническую почечную недостаточность, гепатобилиарную болезнь, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и нарушения кроветворения. Хронический зуд не просто раздражает, он значительно снижает качество жизни и в конечном итоге может привести к тяжелой инвалидности. Его последствия могут включать нарушение сна, смущение, длительное заживление ран и вторичные изменения кожи. Современные методы лечения обеспечивают непостоянное и частичное облегчение. Поэтому необходимы новые методы лечения.Тем не менее, хорошо спланированные клинические испытания требуют соответствующих показателей результатов для оценки реакции зуда на лечение.

В настоящее время доступно лишь несколько ресурсов для измерения зуда. Визуальная аналоговая шкала (ВАШ) чаще всего использовалась для количественной оценки зуда. Хотя ВАШ адекватна для оценки тяжести симптома, она не принимает во внимание другие аспекты зуда, такие как относительное влияние зуда на качество жизни. Некоторым пациентам также трудно перевести субъективный симптом, такой как зуд, в точку на линии.Несмотря на историческое использование, способность VAS обнаруживать изменения с течением времени никогда не подтверждалась. По нашему опыту, люди часто имеют схожие реакции на повторные измерения ВАШ, даже когда они устно сообщают о значительных изменениях своего зуда. Соответственно, ВАШ может не выявить некоторые изменения тяжести зуда. Субъективная и многомерная природа зуда требует инструмента оценки, чувствительного к этим качествам. Пытаясь устранить этот дефицит, Darsow et al. разработал опросник Eppendorf Itch Questionnaire (EIQ), а Yosipovitch et al. разработал «Опросник для оценки зуда», модифицированный на основе опросника McGill Pain, соответственно. ^{1 — 3} EIQ собирает информацию о субъективных ощущениях пациента от зуда, используя подробный список сенсорных и аффективных дескрипторов. Анкета для оценки зуда также собирает информацию о влиянии зуда на качество жизни.Хотя эти опросники предоставляют ценную информацию, чтобы лучше понять опыт зуда, они отнимают много времени и не дают количественной оценки зуда. Недавно была разработана более короткая форма Опросника для оценки зуда, переименованная в «Шкалу тяжести зуда», которая использовалась для количественной оценки и описания зуда у пациентов с псориазом. Однако ни одна из этих шкал не была продемонстрирована как чувствительная к изменениям с течением времени: критическая особенность, которая определяет, будут ли они полезны в качестве меры результата в клинических испытаниях.Чувствительность ко времени, а также простота введения и подсчета баллов являются важными качествами желательного критерия исхода для использования в клинических испытаниях. Опросник зуда 5-D был специально разработан для измерения зуда, который является кратким (одна страница), простым для заполнения, легким подсчетом (либо вручную у постели больного, либо в электронном виде как часть большого клинического исследования), чувствительным к многомерный характер зуда и его влияние на качество жизни, применимый к множеству заболеваний и способный выявлять изменения с течением времени.

Материалы и методы

Разработка инструментария

Предварительные пункты для 5-D шкалы зуда были получены из (i) модификации шкалы общей нейропатии ⁴ , чтобы иметь отношение к зуду, а не невропатии, (ii) клинического опыта авторы и эксперты-консультанты с хроническим зудом в условиях ухода за пациентами и клинических испытаний и (iii) обзор литературы по зуду. Предварительная версия включала как открытые вопросы, так и конкретные ответы на вопросы о восприятии пациентом зуда.Эта предварительная версия применялась к 21 пациенту, участвовавшему в испытании сертралина для лечения холестатического зуда. ⁵ Неоднозначные элементы или варианты ответов были пересмотрены, а варианты ответов, выбранные менее чем в 5% случаев, были удалены.

Остальные элементы были сгруппированы в пять доменов: продолжительность, степень, направление, инвалидность и распространение. Соответственно, шкала была названа «Шкала зуда 5-D» (). Каждая из областей продолжительности, степени и направления включала по одному элементу, в то время как область инвалидности включала четыре элемента.Все элементы первых четырех областей оценивались по пятибалльной шкале Лайкерта.

Область распространения включала 16 потенциальных мест зуда, в том числе 15 частей тела и одну точку контакта с одеждой или бинтами. Предварительная версия анкеты также включала пункт «другое», который позволял испытуемым писать ответ. Это привело к дальнейшему уточнению списка частей тела за счет добавления «паха», о котором сообщили девять испытуемых. Авторы определили, что дополнительные элементы, написанные для произвольного текста «другое», концептуально соответствуют элементам, которые уже присутствовали в 5-D (например,г. «грудь» можно отнести к категории «грудь»). Поэтому инструкции были изменены, чтобы проинструктировать участника выбирать анатомически ближайшую часть тела для областей, которые они могли не найти в списке.

Выборка населения и сбор данных

Это исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом Юго-западного медицинского центра Техасского университета в Далласе. Условия, в которых изучается новая мера, должны быть очень похожи на условия возможного использования. ⁶ Таким образом, были изучены пять различных групп пациентов, представляющих наиболее распространенные причины зуда. Субъекты были набраны из университетских клиник по дерматологии, ожогам, ВИЧ, заболеваниям печени и неотложному диализу. Критерии приемлемости для исследования включали: (i) зуд, вторичный по отношению к одному из следующих состояний: первичное дерматологическое заболевание, ожоговые раны, ВИЧ, гепатобилиарное заболевание или хроническое заболевание почек; (ii) в возрасте от 8 до 90 лет; (iii) способность заполнять анкеты на английском языке.

После предоставления письменного информированного согласия испытуемых спрашивали об их медицинском диагнозе, стадии заболевания, сопутствующих заболеваниях и принимаемых лекарствах. Затем все субъекты заполнили пакет анкет, который включал 5-D, ВАШ и домен зуда PBC-40, оценку качества жизни у пациентов с хроническим зудящим заболеванием печени, первичным билиарным циррозом (ПБЦ). Шесть недель спустя испытуемых попросили повторить анкеты и сообщить о любых изменениях в стадии заболевания, лекарствах или режимах ухода за кожей.Последующие наблюдения проводились (i) с пациентами во время их регулярных визитов в клинику, когда это было возможно, и (ii) путем установления контакта с субъектами по телефону и записи ответов на вопросники во время телефонного контакта. Подгруппа пациентов (90 005 n 90 006 = 50), не получавших лечения по поводу зуда, также заполнила анкеты через 2–3 дня после включения в исследование для оценки надежности повторных тестов. К этим пациентам либо (i) обращались лично во время пребывания в стационаре или во время регулярного планового визита в клинику, либо (ii) связывались по телефону и просили заполнить анкеты в то же время.

Статистические методы

Ретестовая надежность

В подгруппе из 50 человек, которые повторно заполняли анкету в течение 2–3 дней, был рассчитан коэффициент внутриклассовой корреляции (ICC) для проверки соответствия между повторными измерениями. Альфа Кронбаха была определена для оценки внутренней согласованности меры. График Бланда-Альтмана использовался для оценки связи (надежности) между повторными измерениями.

Конвергентная валидность

Конвергентная валидность оценивалась с использованием ранговых корреляций Спирмена отдельно для каждой временной точки для изучения связи между общим баллом 5-D с ВАШ и PBC-40. Корреляции рангового порядка Спирмена также использовались для оценки связи между показателями отдельных доменов по 5-D и ВАШ и PBC-40. Шестинедельные изменения в каждом из пяти доменов, а также оценка 5-D коррелировали с ВАШ с использованием ранговой корреляции Спирмена. Мы предположили, что оценка 5-D, а также оценка каждого отдельного домена будут коррелировать с ВАШ. Мы предположили, что область степени будет иметь самую сильную корреляцию с ВАШ (обе оценки тяжести) и что область инвалидности будет лучше всего коррелировать с PBC-40 (обе оценки качества жизни).Все вышеперечисленные анализы проводились как для каждой подгруппы заболеваний, так и для всей исследуемой популяции.

Результаты

Участники и последующие наблюдения

Всего было заполнено 400 анкет. Из них 234 были завершены на момент зачисления. Пятьдесят испытуемых повторили анкету через 2–3 дня, чтобы оценить надежность повторного тестирования. Сто шестнадцать анкет (50%) были заполнены через 6 недель (диапазон 4–8, медиана 6). Субъекты имели средний возраст ± стандартное отклонение 48 ± 13 лет.8 лет, 66% были женщинами и были этнически разнообразными. Население составляло 40% европеоидов, 49% афроамериканцев, 10% латиноамериканцев и 1% азиатов. В исследование вошли 63 пациента с хроническими заболеваниями печени, 56 пациентов с кожными заболеваниями, 51 ожоговый больной, 36 пациентов с хроническими заболеваниями почек и 28 пациентов с ВИЧ/СПИДом. В популяции кожных заболеваний было представлено 37 различных заболеваний, при этом ни одно заболевание не было представлено более двух раз. У 11 пациентов этиология зуда так и не была установлена ​​врачом.

Оценка и частота ответов по 5-D шкале зуда

Баллы по каждому из пяти разделов начисляются отдельно, а затем суммируются для получения общего 5-D балла. Оценка по шкале 5-D потенциально может находиться в диапазоне от 5 (отсутствие зуда) до 25 (самый сильный зуд). Средний балл ± SD 5-D, полученный в исследуемой группе, составил 16,5 ± 4,75 с баллами в диапазоне от 7 до 25 (+). Не было получено 5 баллов, потому что наличие зуда было одним из критериев включения.

Таблица 1

5-D баллы каждой болезни группы

N	N	Среднее ± SD
BaseLine
Burn	51	13.53 ± 3.23
ВИЧ / СПИД	28	16. 75 ± 5.30
36		36
Болезнь печени	63
56	17.45 ± 5010159 17.45 ± 5.07
Всего	234	16. 49 ± 4.75
Дополнительные
Burn	32	11.31 ± 4.44
ВИЧ / СПИДа	14	11.86 ± 6.92
9		19	9. 42 ± 4.83
Болезнь печени	32	13.69 ± 6.03
19	16.21 ± 7.42	16.21 ± 7.42
Всего	116	14.00 ± 6.28

Ограниченные баллы домена (продолжительность, степень и направление) равны значению, указанному ниже выбора ответа (диапазон 1–5).

Сфера инвалидности включает четыре пункта, которые оценивают влияние зуда на повседневную деятельность: сон, досуг/социальную деятельность, работу по дому/поручения и работу/учебу. Оценка домена инвалидности достигается путем получения наивысшего балла по любому из четырех пунктов. Получение среднего балла по всем четырем пунктам было отклонено, поскольку этот метод может недооценивать влияние зуда на повседневную деятельность из-за меньшего влияния зуда на другие элементы активности по сравнению с влиянием на сон.Семьдесят пять процентов респондентов подтвердили, по крайней мере, некоторое влияние зуда на сон. Другие пункты в этой категории (досуг/социальная деятельность, работа по дому/поручения и работа/учеба) оказались менее значимыми: только 35,9%, 31,2% и 14,5% субъектов соответственно одобряли какое-либо влияние зуда на эти виды деятельности. Анализ основных компонентов выявил два фактора в этой области: сон и другие виды деятельности. Пункт «сон» объяснил 52,9% общей дисперсии, в то время как «другие занятия» объяснили еще 21%.3% дисперсии. Таким образом, оба фактора внесли различный, но потенциально значимый вклад в влияние зуда на качество жизни.

Для домена распространения подсчитывается количество пораженных частей тела (потенциальная сумма 0–16), и сумма сортируется по пяти шкалам: сумма 0–2 = оценка 1, сумма 3–5 = оценка 2, сумма 6–10 = 3 балла, сумма 11–13 = 4 балла и сумма 14–16 = 5 баллов.

Сходства и различия между группами по этиологии зуда

каждая группа, оцененная как на исходном уровне, так и через 6 недель наблюдения, статистически отличалась друг от друга (nova P <0.0001 на исходном уровне и P = 0,003 при последующем наблюдении). Это было связано с более низким баллом в популяции ожогов, поскольку зуд был ограничен местом ожога и, таким образом, оценивался ниже в домене распределения. Средний балл по шкале 5D в популяции пациентов с ожогами составил 13,53, в то время как в других группах он был между 16,75 и 18,22 (2). Непараметрические множественные сравнения показали, что баллы 5-D в группе ожогов были значительно ниже, чем в каждой из других групп, но что баллы 5-D других групп (ВИЧ, заболевания печени, заболевания почек, кожные заболевания) не различались. друг от друга.

Конвергентная валидность

Оценка 5-D сильно коррелировала с оценкой ВАШ каждый раз, когда применялись две меры (). Коэффициенты корреляции Пирсона составили r = 0,727 на исходном уровне ( P < 0,0001), r = 0,868 при 3-дневном повторе ( P < 0,0001) и r 6 = 0,0001 через неделю. последующее наблюдение ( P < 0,0001). Отдельные домены 5-D, которые, как ожидалось, лучше всего коррелируют с другими показателями, основанными на сходстве концепции, действительно коррелировали, как и ожидалось: домен степени через 6 недель с изменением ВАШ ( r = 0.55, P < 0,0001), область направления через 6 недель с изменением по ВАШ ( r = 0,70, P < 0,0001) и область инвалидности с оценкой качества жизни зуда по шкале PBC-40 исходно ( r = 0,69, r < 0,0001) и при последующем наблюдении ( r = 0,87, r < 0,0001).

5-D шкала зуда в сравнении с визуальной аналоговой шкалой (ВАШ) в начале исследования и через 6 недель.

Надежность инструмента

Не было никаких изменений в среднем балле 5-D между 1 и 3 днями у 50 пациентов, которые повторили опросник в 1 и 3 дни для проверки надежности повторного тестирования (16.5 против 16,5 соответственно). ICC между 5-D оценкой, полученной в 1-й и 3-й день, составлял 0,96 (95% доверительный интервал 0,92–0,98), что было очень значимой корреляцией ( P <0,0001). Хотя общий балл не изменился, ответы на некоторые отдельные вопросы действительно изменились за 3-дневный интервал (парные различия, P < 0,0001), что указывает на то, что испытуемые не просто помнили свои предыдущие ответы. График Бленда-Альтмана продемонстрировал превосходную связь (надежность) между повторными измерениями ().Внутренняя согласованность (альфа Кронбаха) 5-D составила 0,734. Если один пункт 5-D был удален, среднее снижение надежности составило 0,067 (диапазон 0,035–0,095).

Реакция прибора на изменение

С помощью 5-D удалось выявить значительные изменения зуда в течение периода наблюдения. Из 116 пациентов, обследованных на исходном уровне и через 6 недель, состояние 60 (52 %) улучшилось, 20 (17 %) ухудшилось и 36 (31 %) не изменилось (Wilcoxon P < 0,0001). Каждый из пяти отдельных доменов был чувствителен к изменениям с течением времени ().Сфера инвалидности была наименее восприимчивой к изменениям, потому что многие пациенты начинали без какой-либо инвалидности из-за зуда и, следовательно, не могли испытать улучшения. При разбивке на группы по этиологии зуда самый высокий процент улучшения общего балла 5-D за 6-недельный период был у пациентов с ВИЧ/СПИДом (78,6%, P = 0,0118), за которыми следовали ожоги (53,1%, ). P = 0,0004), заболевания печени (50%, P = 0,0141), заболевания кожи (47,4%, P = 0.2323) и болезни почек (36,8%, P = 0,5418). Изменение балла 5-D сильно коррелировало с изменением ВАШ у всех испытуемых (; r = 0,862, P < 0,0001). Домен направления, в котором испытуемые отмечают, исчез ли их зуд, уменьшился ли, не изменился ли он или усилился, напрямую относится к концепции изменения с течением времени и, как ожидается, будет коррелировать с изменением ВАШ и изменением 5-D (с поправкой на удаление домена направления). ). Реакция домена направления через 6 недель действительно хорошо коррелировала с изменением ВАШ ( r = 0.699, P < 0,0001). Домен направления через 6 недель еще сильнее коррелировал с изменением комбинированной оценки остальных доменов (так называемая 4-D оценка — оценка 5-D с удаленной областью направления) ( r = 0,784, P < 0,0001).

Корреляция изменения 5-D шкалы зуда во времени с изменением визуальной аналоговой шкалы (ВАШ).

Таблица 2

Изменение со временем в каждом домене и общий балл 5-D

Переменная	Изменение	N	% от общего объема	Среднее участие	Сумма	Wilcoxon P -значение
Продолжительность	Улучшенный	28	24. 1	22,80	638,50	0,0018
	Ухудшилось	12	10,3	15,13	181,50
	Без изменений	76	65,5
	Всего	116
степени	Улучшены	41	35. 3	24.74	1014,50	<0,0001
	Ухудшилось	8	6,9	26,31	210,50
	Без изменений	67	57,8
	Итого	116
Направление	Улучшено	50	43. 1	43,85	1642.50	<0.0001
	Усилились	12	10.3	25.88	910.50
	Без изменений	54	46.6
	Всего	116
Инвалидность	Улучшено	28	24. 1	29.57	22.57	632.00	0.0488
	Ухудшилось	15	12,9	20,93	314,00
	Без изменений	73	62,9
	Итого	116
Улучшены	46	39. 7	36.78	36.78	1692.00	<0.0001
	19	16.4	23.84	43.84
9
51	44,0
Улучшено	60155	51. 7	43.13	43.13	4387.50	<0.0001
Усилились	20	17.2	30156	32.63	652.50
36

Обсуждение

5-D был разработан как краткий одностраничный инструмент для многомерной количественной оценки зуда, который чувствителен к изменениям во времени. Наиболее важной особенностью этого исследования является последующая оценка, демонстрирующая очень высокую надежность повторного тестирования, а также хорошую способность обнаруживать изменения с течением времени.Хотя не все испытуемые заполнили 6-недельный контрольный вопросник, 50% ответов, наблюдаемых для контрольного опроса, значительно выше, чем сообщалось в других исследованиях с использованием контрольных опросников (обычно 25–30%). Важно отметить, что анкета была проста для понимания и легко заполнялась с очень небольшим количеством ошибок. Большинство испытуемых были набраны из окружных медицинских учреждений, и многие участники имели низкий доход и ограниченное образование, что не создавало препятствий для прохождения 5-D менее чем за 5 минут.ВАШ, исторический стандарт оценки зуда, требует, чтобы участник использовал абстрактные мыслительные процессы для преобразования степени тяжести зуда в отметку на континууме, а для подсчета баллов требуется ручное измерение отметки с помощью линейки (или сложного программного обеспечения для анализа графики). тогда как 5-D — это либо множественный выбор, либо «отметьте все подходящие поля». Это формат, который хорошо подходит для простой компьютеризированной оценки, хотя в этом исследовании использовалась ручная оценка. Все тесты 5-D проводились одним экзаменатором (С.E.), который не предоставил никаких дополнительных инструкций, кроме тех, что были в форме, но был доступен для вопросов. Таким образом, хотя испытуемым было легко самостоятельно вводить 5-D практически без руководства, это исследование может подтвердить его использование только в тех же условиях.

Достоверность 5-D инструмента была продемонстрирована значимой корреляцией ( P < 0,0001) с традиционной оценкой по ВАШ в каждый момент времени. Кроме того, отдельные 5-D домены, которые, как ожидалось, будут коррелировать с другими показателями, основанными на сходстве концепции, действительно коррелировали, как и ожидалось, т.е.г. домен инвалидности с оценкой качества жизни зуда по шкале PBC-40, домен степени через 6 недель с изменением ВАШ и домен направления через 6 недель с изменением по ВАШ. Таким образом, эти отдельные домены могут фактически использоваться в качестве автономной меры для исследователей, которые интересуются только одним аспектом зуда. Однако суммарная 5-D оценка имеет более высокую достоверность и лучше отражает многоаспектный характер зуда. Одно предостережение заключается в том, что эталонная мера качества жизни, используемая в этом исследовании (PBC-40), была разработана специально для одного заболевания печени (PBC), а не для множества заболеваний, представленных в этой популяции субъектов.Тем не менее, корреляция домена зуда PBC-40 с доменом инвалидности 5-D была одинаково сильной во всех группах пациентов.

Ретестовая надежность 5-D была чрезвычайно высокой (ICC = 0,96). За 3-дневный интервал оценки по некоторым доменам немного ухудшились, а по другим доменам немного улучшились, но на общий балл это не повлияло. Эта небольшая вариабельность в баллах по отдельным областям указывает на то, что очень высокая согласованность между тестами и повторными тестами связана не с запоминанием предыдущих ответов, а скорее с краткосрочной стабильностью зуда и его оценкой с использованием 5-D. Хотя не было никаких изменений в баллах 5-D в течение 3-дневного интервала, были значительные изменения в баллах 5-D в течение 6-недельного интервала, что указывает на то, что 5-D реагирует на изменения. Насколько нам известно, не было официально продемонстрировано ни одного другого инструмента измерения зуда, позволяющего выявлять изменения с течением времени — критическая особенность любого инструмента, используемого в качестве критерия результата в терапевтическом испытании. Все субъекты, включенные в это исследование, были идентифицированы и направлены на исследование своим врачом. Таким образом, многие получали лечение от своего состояния в течение 6-недельного периода наблюдения.Это было обсервационное исследование клинического течения, а не интервенционное лечение, поэтому мы ожидали, что некоторые пациенты будут лечить зуд, а другие не будут лечиться; некоторым пациентам станет лучше, а другим нет. К сожалению, не существует золотого стандарта для определения того, чей зуд действительно уменьшился, чтобы определить, был ли 5-D точным в отношении величины и направления изменения зуда, которые он обнаружил. Данные были извлечены из медицинской документации в отношении диагнозов, лекарств, лечения и оценок врачей.Однако данные (полученные при просмотре карт) не были достаточно полными, чтобы сделать достоверные статистические корреляции. На самом деле, более 40% врачей, направивших своих пациентов на это исследование, даже не упомянули зуд как одну из медицинских проблем во время визита по направлению. Наблюдаемое изменение 5-D очень хорошо коррелировало с наблюдаемым изменением ВАШ, исторического, но не золотого стандарта.

Поскольку исследовательская группа была большой и состояла из пяти подгрупп пациентов, мы смогли оценить поведение прибора в нескольких отдельных группах испытуемых с достаточной статистической мощностью.Примечательно, что ответы на каждый из доменов и общий балл были одинаковыми во всех группах, за исключением пациентов с ожогами. Пациенты с ожогами получают более низкие баллы по 5-D в результате более низких баллов в домене распределения, потому что они чешутся только в месте ожога. Этот вывод подчеркивает утверждение о том, что инструмент должен проходить валидацию в той же популяции и в тех же условиях, в которых он в конечном итоге будет использоваться.

Таким образом, 5-D — это новый инструмент, который можно использовать для измерения зуда.5-D продемонстрировал простоту использования, достоверность содержимого, надежность повторных испытаний, внутреннюю согласованность и способность обнаруживать изменение зуда с течением времени у пациентов с кожными заболеваниями, заболеваниями печени, почек, ВИЧ/СПИДом и ожогами. 5-D — это первая письменная оценка зуда, которая была подтверждена при послеожоговом зуде, ВИЧ и заболеваниях печени. Он предлагает улучшения по сравнению с текущими методологиями из-за простоты использования, превосходных рабочих характеристик и продемонстрированной эффективности в нескольких группах пациентов.

Благодарности

S.E. была зарплата, поддерживаемая грантом от Фонда Дорис Дьюк. Статистическая поддержка этой публикации была предоставлена ​​​​грантом № UL1RR024982 под названием «Инициатива по клиническим и трансляционным научным исследованиям Северного и Центрального Техаса» (Милтон Пакер, доктор медицины, PI) Национального центра исследовательских ресурсов, входящего в состав Национального института здравоохранения (NIH). ) и Дорожная карта NIH для медицинских исследований.

Сноски

Конфликт интересов

Не объявлено.

Ссылки

Правило 5. Вручение и подача состязательных бумаг и других документов | Федеральные правила гражданского судопроизводства

(с поправками, внесенными янв.21, 1963, эфф. 1 июля 1963 г .; 30 марта 1970 г., эфф. 1 июля 1970 г .; 29 апреля 1980 г., эфф. 1 августа 1980 г.; 2 марта 1987 г., эфф. 1 августа 1987 г .; 30 апреля 1991 г., эфф. 1 декабря 1991 г.; 22 апреля 1993 г., эфф. 1 декабря 1993 г.; 23 апреля 1996 г., эфф. 1 декабря 1996 г.; 17 апреля 2000 г., эфф. 1 декабря 2000 г.; 23 апреля 2001 г., эфф. 1 декабря 2001 г.; 12 апреля 2006 г., эфф. 1 декабря 2006 г.; 30 апреля 2007 г., эфф. 1 декабря 2007 г.)

Примечания Консультативного комитета по правилам — 1937

Примечание к подразделам (a) и (b) . Сравните 2 мин.Стат. (Мейсон, 1927) §§9240, 9241, 9242; Н.Ю.К.П.А. (1937) §§163, 164 и N.Y.R.C.P. (1937) Правила 20, 21; 2 Wash. Rev.Stat.Ann. (Ремингтон, 1932) §§244–249.

Примечание к подразделу (d) . Сравните текущую практику в соответствии с [бывшим] Правилом справедливости 12 (Выдача повестки в суд — время ответа).

Примечания Консультативного комитета по правилам — поправка 1963 г.

Слова «затронутые этим», вычеркнутые поправкой, создают проблему толкования. См. 1 Barron & Holtzoff, Федеральная практика и процедуры 760–61 (ред.1960). Поправка устраняет эту трудность и способствует полному обмену информацией между сторонами, требуя вручения документов всем сторонам иска, если иное не предусмотрено правилами. См. также подраздел (с) правила 5. Так, например, сторонний ответчик обязан вручить свой ответ на жалобу третьего лица не только ответчику, но и истцу. См. измененную форму 22–A и примечание Консультативного комитета к ней.

Что касается способа вручения документов стороне, чей адрес неизвестен, см. Правило 5(b).

Примечания Консультативного комитета по правилам — поправка 1970 г.

Поправка разъясняет, что все документы, касающиеся раскрытия информации, которые должны быть вручены какой-либо стороне, должны быть вручены всем сторонам, если суд не распорядится иначе. Существующая формулировка прямо включает уведомления и требования, но не содержит явных ответов или откликов, как это предусмотрено в Правилах 33, 34 и 36. Документы о раскрытии информации могут быть объемными или число сторон может быть многочисленным, и суд может изменить требование, если в данном случае это оказывается излишне обременительным.

В делах, начатых с конфискации имущества, вручение иногда должно производиться до того, как отсутствующий владелец имущества явится в суд. Например, быстрое смещение может быть необходимо в морском вещном иске. См. Правила 30(a) и 30(b)(2) и соответствующие примечания. Добавлено положение, разрешающее вручение лицу, осуществляющему хранение или владение имуществом в момент его ареста.

Примечания Консультативного комитета по правилам — поправка 1980 г.

Подраздел (d) .По условиям этого правила и Правила 30(f)(1) материалы для открытия должны быть поданы незамедлительно, хотя часто случается, что материалы не используются после того, как они поданы. Поскольку копии, необходимые для подачи, являются дополнительными расходами, а большой объем документов по раскрытию документов создает серьезные проблемы с хранением в некоторых округах, Комитет в 1978 году впервые предложил, чтобы материалы по раскрытию документов не подавались, кроме как по распоряжению суда или для использования в разбирательстве. . Но такие материалы иногда представляют интерес для тех, кто может не иметь к ним доступа, кроме как по требованию о регистрации, таких как члены класса, стороны судебного процесса, находящиеся в аналогичном положении, или общественность в целом.Соответственно, эта поправка и изменение в Правиле 30(f)(1) сохраняют требование о подаче заявления, но обусловливают постановление суда о том, что материалы для открытия не должны подаваться, если только представление не запрошено судом или не осуществляется сторонами, которые желание использовать материалы в процессе.

Примечания Консультативного комитета по правилам — Поправка 1987 г.

Поправки носят технический характер. Никаких существенных изменений не предполагается.

Примечания Консультативного комитета по правилам — поправка 1991 г.

Подраздел (d) .В этот подраздел внесены поправки, требующие, чтобы лицо, осуществляющее вручение в соответствии с правилом, удостоверяло, что вручение было осуществлено. Такое требование, как правило, устанавливается местным законодательством.

Хранение такой информации в файле может быть полезно для многих целей, включая доказательство обслуживания, если возникает вопрос, касающийся эффективности обслуживания. В сертификате обычно указывается дата, а также способ доставки, но стороны, использующие частные службы доставки, иногда не могут указать дату доставки.В последнем случае для целей настоящего правила может быть достаточно указания даты передачи документа в службу доставки.

Подраздел (е) . Слова «состязательные и прочие» вычеркнуты за ненадобностью. Состязательные бумаги являются бумагами по смыслу правила. Эта редакция также учитывает развитие использования факсимильной передачи для подачи документов.

Несколько местных окружных правил предписывают офису клерка отказать в приеме к подаче документов, не соответствующих определенным требованиям к форме, установленным местными правилами или практикой.Это не подходящая роль для офиса клерка, и эта практика подвергает стороны опасности опасностей, связанных со сроками; по этим причинам такие правила запрещены настоящей редакцией. Обеспечение соблюдения этих правил и местных правил является ролью судебного должностного лица. Секретарь, конечно, может сообщить стороне или адвокату, что тот или иной документ не соответствует надлежащей форме, и ему может быть поручено проинформировать об этом суд.

Примечания Консультативного комитета по правилам — Поправка 1993 г.

Это техническая поправка, использующая более широкую формулировку Правила 25 Федеральных правил апелляционного производства. Окружной суд — и суд по делам о банкротстве на основании перекрестной ссылки в Правиле о банкротстве 7005 — могут, в соответствии с местным законодательством, разрешать подачу документов не только по факсимильной связи, но и с помощью других электронных средств в соответствии со стандартами, утвержденными Конференцией судей.

Примечания Консультативного комитета по правилам — 1996 г. Поправка

Настоящее Правило 5(е) разрешает подачу документов по факсу или другим электронным средствам при двух условиях. Подача должна быть разрешена местным законодательством. Использование этого средства регистрации должно быть разрешено Конференцией судей Соединенных Штатов и должно соответствовать стандартам, установленным Конференцией судей.Попытки разработать стандарты Судебной конференции продемонстрировали ценность нескольких поправок к правилу.

Наиболее существенное изменение отменяет требование о том, чтобы Конференция судей санкционировала местные правила электронной подачи документов. Как и прежде, каждый округ может сам решить, есть ли у него оборудование и персонал, необходимые для организации подачи документов в электронной форме, но округу, желающему ввести регистрацию в электронной форме, больше не нужно ждать решения Судебной конференции.

Роль стандартов Судебной конференции разъясняется указанием на то, что стандарты должны регулировать технические вопросы.Технические стандарты могут обеспечить общенациональное единообразие, позволяя легко использовать электронную регистрацию без паузы для корректировки неизбежных в противном случае различий между местными правилами. Принятие судейской конференцией технических стандартов должно оказаться более важным, чем спецификация в этих правилах. Электронные технологии развивались с огромной скоростью. Процесс принятия стандартов Судебной конференции должен оказаться более быстрым и гибким в плане определения времени для первых единых стандартов, корректировки стандартов через соответствующие промежутки времени и избавления Верховного суда и Конгресса от необходимости рассматривать технологические детали. Однако до тех пор, пока стандарты Судебной конференции не будут приняты, единообразие будет иметь место только в той мере, в какой местные правила намеренно пытаются копировать другие местные правила.

Ожидается, что стандарты Судебной конференции будут регулировать такие технические характеристики, как форматирование данных, скорость передачи, средства передачи копий подтверждающих документов и безопасность связи. Возможно, что более важно, должны быть установлены стандарты для обеспечения надлежащего ведения и целостности документации, а также для обеспечения надлежащего доступа и механизмов поиска.Местные правила должны решать эти вопросы до тех пор, пока стандарты Судебной конференции не будут приняты.

Измененное правило также проясняет равенство подачи электронных средств с письменными заявлениями. Электронная подача, соответствующая местному правилу, удовлетворяет всем требованиям к подаче на бумаге, подписи или проверке. Электронная подача, которая в остальном удовлетворяет требованиям 28 U. S.C. §1746 не обязательно оформлять отдельно в письменной форме. Публичный доступ к электронным документам регулируется теми же правилами, что и письменные документы.

Удалена отдельная ссылка на подачу документов по факсу. Факсимильная передача по-прежнему считается электронным средством.

Примечания Комитета к Правилам — поправка 2000 г.

Подраздел (d) . В Правило 5(d) внесены поправки, предусматривающие, что раскрытие информации в соответствии с Правилом 26(a)(1) и (2), а также запросы и ответы на раскрытие информации в соответствии с Правилами 30, 31, 33, 34 и 36 не должны подаваться до тех пор, пока они не будут использованы. в действии. «Запросы на раскрытие» включают уведомления о депонировании, а «ответы на раскрытие» включают возражения.Правило заменяет и отменяет локальные правила, которые запрещают, разрешают или требуют подачи этих материалов до их использования в акции. Прежнее требование Правила 26(a)(4) о раскрытии информации в соответствии с Правилом 26(a)(1) и (2) было удалено. Однако раскрытие информации в соответствии с Правилом 26(а)(3) должно быть подано незамедлительно, как это предусмотрено Правилом 26(а)(3). Эти поправки не затрагивают подачу заявок в связи с проверками по Правилу 35, которые включают в себя процедуру ходатайства, когда стороны не согласны.

Признавая расходы, возлагаемые на стороны и суды в связи с обязательным представлением материалов расследования, которые никогда не используются в процессе, в Правило 5(d) в 1980 г. были внесены поправки, разрешающие судебные постановления, оправдывающие подачу документов.С тех пор многие округа приняли местные правила, которые оправдывают или запрещают подачу документов. В 1989 году Проект местных правил Судебной конференции пришел к выводу, что эти местные правила несовместимы с правилом 5 (d), но призвал Консультативный комитет рассмотреть возможность внесения поправок в правило. Местные правила, проект , стр. 92 (1989). Конференция судей Девятого округа дала Комитету аналогичную рекомендацию в 1997 году. Реальность непредставления документов, отраженная в этих местных правилах, даже предполагалась при разработке национальных правил.В 1993 г. в Правило 30(f)(1) были внесены поправки, согласно которым должностное лицо, председательствующее при даче показаний под присягой, должно подавать их в суд или направлять адвокату, который организовал стенограмму или запись. В примечании Комитета поясняется, что эта альтернатива подаче заявлений была разработана для «судов, которые предписывают, чтобы показания не подавались автоматически». Правило 30(f)(1) было изменено, чтобы соответствовать этому изменению в Правиле 5(d).

Хотя эта поправка основана на широко распространенном опыте применения местных правил и подтверждает результаты, установленные этими местными правилами, она призвана заменить и аннулировать местные правила.Нет никакой очевидной причины для того, чтобы иметь разные правила подачи заявок в разных округах. Даже если районы различаются по существующим возможностям для хранения материалов, которые не используются в процессе, нет особых причин продолжать расходовать судебные ресурсы для этой цели. Эти затраты и бремя, вероятно, изменятся по мере того, как стороны все шире будут использовать аудио- и видеозаписи показаний. Приобретение, обслуживание и эксплуатация оборудования, облегчающего просмотр и воспроизведение таких материалов, может оказаться дорогостоящим.

Измененное правило предусматривает, что материалы для открытия и раскрытия информации в соответствии с правилом 26(a)(1) и (a)(2) не должны подаваться до тех пор, пока они не будут «использованы в судебном разбирательстве». Эта фраза предназначена для обозначения разбирательства в суде. Это требование о регистрации не инициируется «использованием» материалов обнаружения в других действиях по обнаружению, таких как показания. Однако в связи с разбирательством в суде это правило следует толковать широко; любое использование материалов расследования в суде в связи с ходатайством, досудебным совещанием в соответствии с правилом 16 или иным образом должно толковаться как использование в судебном разбирательстве.

После того, как в ходе разбирательства используются материалы для раскрытия или раскрытия информации, к ним должны применяться требования к подаче документов в соответствии с Правилом 5(d). Но поскольку требование о регистрации применяется только в отношении используемых материалов, необходимо регистрировать только те части объемных материалов, которые фактически используются. Любая сторона может по своему усмотрению подать другие соответствующие части материалов, которые используются таким образом. См. Фед. Р. Эвид. 106; см. . Правило 32(а)(4). Если стороны излишне скупы в своих представлениях, суд может распорядиться о дополнительных документах.Согласно местному законодательству, суд может дать соответствующие указания относительно подачи материалов расследования, таких как показания под присягой, которые используются в разбирательстве.

«Должен» заменяется на «должен» в соответствии с программой для приведения измененных правил в соответствие с текущими соглашениями о стиле, когда нет двусмысленности.

Отчет GAP . Консультативный комитет не рекомендует вносить изменения ни в поправки к правилу 5(d), ни в опубликованную записку комитета.

Примечания Комитета к правилам — поправка 2001 г.

Правило 5(b) изменено.

Правило 5(b)(1) разъясняет, что положение о вручении адвоката стороны применяется только к вручению в соответствии с Правилами 5(a) и 77(d). Подача в соответствии с Правилами 4, 4.1, 45(b) и 71A(d)(3), а также правилами, ссылающимися на эти правила, должна выполняться в соответствии с положениями этих правил.

Подпункты (A), (B) и (C) Правила 5(b)(2) переносят положения прежнего Правила 5(b) о методе вручения.

Подпункт (D) Правила 5(b)(2) является новым. Он разрешает обслуживание с помощью электронных или любых других средств, но только в том случае, если получено согласие от обслуживаемого лица.Согласие должно быть выражено в явной форме и не может вытекать из поведения. Ранний опыт подачи документов в электронной форме, разрешенный Правилом 5(d), является положительным, поскольку он также поддерживает обслуживание с помощью электронных средств. Однако согласие требуется, потому что пока невозможно предполагать всеобщее вхождение в мир электронных коммуникаций. Подпункт (D) также разрешает обслуживание неэлектронными средствами. Положение Правила 5(b)(2)(B), предусматривающее завершение почтового обслуживания при отправке по почте, расширено в подпараграфе (D) на завершение вручения электронными средствами при передаче; передача осуществляется, когда отправитель выполняет последнее действие, которое должен выполнить отправитель.Обслуживание другими агентствами завершается после доставки в назначенное агентство.

Наконец, подпункт (D) разрешает принятие местных правил, предусматривающих вручение документов через суд. Электронные системы делопроизводства будут включать в себя возможность оказывать услуги, используя возможности суда для передачи всех документов, поданных по делу. Наиболее эффективным может оказаться создание среды, в которой сторона может подать заявление в суд, используя средства передачи данных суда для передачи поданного документа всем другим сторонам.Передача может осуществляться такими средствами, как прямая передача документа или передача уведомления о подаче заявки, которое включает электронную ссылку для прямого доступа к документу. Поскольку обслуживание подпадает под действие подпункта (D), необходимо получить согласие обслуживаемых лиц.

Согласие на вручение в соответствии с Правилом 5(b)(2)(D) должно быть в письменной форме и может быть предоставлено с помощью электронных средств. Сторонам рекомендуется указывать объем и срок действия согласия. Спецификация должна включать, по крайней мере, лиц, которым должна быть оказана услуга, соответствующий адрес или место для такой услуги, например, адрес электронной почты или номер факсимильного аппарата, а также формат, который будет использоваться для вложений.Окружной суд может учредить реестр или другое средство, которое позволяет заранее дать согласие на вручение указанными средствами для будущих действий.

В Правило 6(e) внесены поправки, чтобы дать дополнительное время для ответа, когда подача осуществляется в соответствии с Правилом 5(b)(2)(D). Дополнительное время не освобождает сторону, дающую согласие на обслуживание в соответствии с Правилом 5(b)(2)(D), от обязанности следить за объектом, предназначенным для получения обслуживания, и своевременно уведомлять о любом изменении адреса.

Параграф (3) касается вопроса, который может возникнуть из-за буквального прочтения положения о том, что обслуживание электронными средствами завершается при передаче.Электронная связь быстро совершенствуется, но юристы сообщают о продолжающихся сбоях в передаче, особенно в отношении вложений. Обычно риск неполучения ложится на обслуживаемое лицо, давшее согласие на эту форму обслуживания. Но риск не должен распространяться на ситуации, в которых лицо, пытающееся оказать услугу, узнает, что попытка оказания услуги на самом деле не дошла до лица, которое должно быть обслужено. При фактическом знании того, что попытка не удалась, обслуживание не выполняется. Лицо, пытающееся оказать услугу, должно либо повторить попытку, либо предъявить обстоятельства, оправдывающие отказ от услуги.

В пункте (3) не рассматриваются аналогичные вопросы, которые могут возникнуть, когда лицо, пытающееся получить услугу, узнает, что услуга с помощью других средств, кроме электронных, на самом деле не была доставлена ​​лицу, которое должно быть обслужено. Прецедентное право дает несколько примеров обстоятельств, при которых лицо, пытающееся вручить, действительно знает, что попытка не удалась, но пытается действовать так, как если бы вручение было сделано. Эта негативная история предполагает, что нет необходимости рассматривать эти проблемы в Правиле 5(b)(3). Это молчание не означает какой-либо точки зрения на эти вопросы или на обстоятельства, которые оправдывают различные формы судебных действий, даже если вручение не было сделано.

Изменения, внесенные после публикации и комментариев Правило 5(b)(2)(D) было изменено, чтобы требовать, чтобы согласие было «в письменной форме».

Правило 5(b)(3) является новым. В опубликованном предложении не затрагивался вопрос о неудовлетворительном обслуживании в тексте правила. Вместо этого в примечании Комитета было включено следующее заявление: «Однако, как и в случае с другими видами обслуживания, фактическое уведомление о том, что передача не была получена, противоречит презумпции получения, вытекающей из положения о том, что передача завершена. Отправитель должен предпринять дополнительные шаги для оказания услуги. Обслуживание другими агентствами завершается после доставки в назначенное агентство». Добавление параграфа (3) было вызвано рассмотрением проекта правила 25(c) об апелляциях, который был подготовлен для заседания Консультативного комитета по апелляционным правилам. Этот проект предусматривал: «Вручение электронными средствами считается завершенным при передаче, если только сторона, осуществляющая вручение, не уведомлена о том, что бумага не была получена». Хотя апелляционное правило 25(c) готовится к публикации и комментированию, а гражданское правило 5(b) опубликовано и в других отношениях готово рекомендовать к принятию, представляется желательным добиться некоторой параллели между двумя правилами.

Проект Правила 5(b)(3), представленный на рассмотрение Консультативного комитета, распространяется на все способы вручения, за исключением оставления копии у секретаря суда, когда лицо, которому должно быть вручено, не имеет известного адреса. Он не ограничивался электронной службой из-за опасений, что положение, ограниченное электронной службой, может привести к непреднамеренным негативным последствиям в отношении службы другими средствами, в частности, по почте. Эта озабоченность была усилена небольшим числом мнений, утверждающих, что доставка по почте эффективна, потому что она завершена при отправке по почте, даже если лицо, оказывающее услугу, своевременно уведомляет о том, что почта не была доставлена.Консультативный комитет проголосовал за то, чтобы ограничить Правило 5(b)(3) доставкой с помощью электронных средств, поскольку это средство доставки является относительно новым и, по-видимому, чаще дает сбои, чем доставка по почте. На заседании Консультативного комитета было предложено рассмотреть вопрос о негативных последствиях в записке Комитета. Эта возможность мало обсуждалась. Представленная выше записка Комитета включает пункт «отсутствие негативных последствий», подготовленный Докладчиком для рассмотрения Постоянным комитетом.

Консультативный комитет вообще не рассматривал вопрос, который был сформулирован на более позднем заседании Консультативного комитета по апелляционным правилам. Как было одобрено Консультативным комитетом, Правило 5(b)(3) отменяет вручение электронными средствами, «если сторона, осуществляющая вручение, узнает, что попытка вручения не дошла до лица, которое должно быть вручено». В нем ничего не говорится о времени, необходимом для изучения отказа. Упущение может показаться вопиющим. Однако устранение упущения требует выбора времени.В измененном виде предлагаемое правило 25(c) об апелляции требует, чтобы сторона, оказывающая услугу, узнала об отказе в течение трех календарных дней. Консультативный комитет по апелляционным правилам будет иметь роскошь общественного обсуждения и еще год, чтобы рассмотреть целесообразность этого короткого периода. Если гражданское правило 5 (b) будет рекомендовано к принятию сейчас, такой роскоши не будет. Этот вопрос заслуживает тщательного рассмотрения Постоянным комитетом.

Внесено несколько изменений в примечание Комитета. (1) Он требует, чтобы согласие «было явным и не могло быть вытекающим из поведения.Это дополнение отражает более общую обеспокоенность, вызванную сообщением о том, что адрес электронной почты на бланке фирмы подразумевает согласие на использование электронной почты. (2) Параграф, посвященный обслуживанию через помещения суда, расширен описанием альтернативных методов, включая «электронную связь». (3) Существует новый параграф, в котором говорится, что требование письменного согласия может быть выполнено с помощью электронных средств, и в котором предлагаются вопросы, которые должны решаться посредством согласия. (4) Добавлен абзац, чтобы отметить дополнительное время ответа, предусмотренное измененным Правилом 6(e).(5) Последние два абзаца касаются недавно добавленного правила 5(b)(3). Первая объясняет правило о том, что электронная услуга неэффективна, если лицо, оказывающее услугу, узнает, что она не дошла до лица, которого нужно обслужить. Второй абзац направлен на устранение любых негативных последствий, которые могут возникнуть в результате ограничения Правила 5(b)(3) электронной службой, а не почтой, а не другими разрешенными средствами, такими как коммерческая экспресс-служба, а не вручением другому лицу от имени человек, которого нужно обслужить.

Правило 6(e)

Консультативный комитет рекомендовал не вносить изменений в Гражданское правило 6(e), чтобы отразить положения Гражданского правила 5(b)(2)(D), которые, с согласия лицо, которое должно быть обслужено, разрешит обслуживание с помощью электронных или других средств.В отсутствие изменений обслуживание с помощью этих средств не повлияет на время действия в ответ на врученную бумагу. Однако был запрошен комментарий по альтернативе, которая давала бы дополнительные 3 дня для ответа. Альтернативные поправки к Правилу 6(e) отлиты в форме, которая позволяет их быстрое включение в Правила о банкротстве. В некоторых комментариях предлагается предусмотреть дополнительные три дня. Электронная передача не всегда происходит мгновенно и может выйти из строя по ряду причин. На организацию передачи в читаемом виде может уйти три дня.Предоставление дополнительного времени для ответа не будет препятствовать тому, чтобы люди запрашивали согласие на электронную передачу, и может побудить людей давать согласие. Чем больше согласится, тем быстрее придут улучшения, которые сделают электронные услуги еще более привлекательными. Согласованность с Правилами о банкротстве будет хорошей вещью, и Консультативный комитет по правилам о банкротстве считает, что дополнительные три дня должны быть разрешены.

Примечания Комитета к Правилам — Поправка 2006 г.

Измененное Правило 5(e) признает, что многие суды требуют подачи документов в электронной форме посредством постоянного приказа, руководства по процедурам или местного правила.Эта местная практика отражает преимущества, которые суды и большинство сторон получают от электронной подачи документов. Суды, предписывающие подачу документов в электронной форме, признают необходимость делать исключения, когда требование подачи документов в электронной форме создает трудности для стороны. В соответствии с измененным правилом 5(e) местное правило, требующее подачи документов в электронной форме, должно включать разумные исключения, но правило 5(e) не определяет объем этих исключений. Опыт работы с местными правилами, которые были приняты и которые будут появляться, поможет в разработке новых местных правил и будет способствовать постепенному сближению единых исключений, будь то в местных правилах или в измененном правиле 5(e).

Изменения, сделанные после публикации и комментариев . Эта рекомендация представляет собой измененную версию опубликованного предложения. Изменения по сравнению с опубликованной версией ограничивают полномочия местных органов власти по осуществлению предостережения, изложенного в опубликованной записке Комитета. Местное правило, требующее подачи документов в электронной форме, должно включать разумные исключения. Это изменение было выполнено отдельным предложением, в котором говорилось, что «местное правило может требовать подачи документов с помощью электронных средств только в том случае, если допускаются разумные исключения. Соответствующие изменения были внесены в Записку Комитета совместно с Комитетом по апелляционным правилам. Изменения по сравнению с опубликованным предложением показаны ниже. [Опущено]

Примечания Комитета к Правилам — Поправка 2007 г.

В формулировку Правила 5 были внесены поправки в рамках общего изменения формулировок Гражданских правил, чтобы сделать их более понятными и сделать стиль и терминологию единообразными во всех правилах. Эти изменения носят исключительно стилистический характер.

Правило 5(a)(1)(E) опускает предыдущую ссылку на назначение записи по апелляции.Апелляционное правило 10 является самодостаточным положением для записи об апелляции и предусматривает вручение.

Прежнее правило 5(b)(2)(D) буквально предусматривало, что местное правило может разрешать использование средств передачи суда для оказания услуг неэлектронными средствами, согласованными сторонами. Это не было задумано. Правило 5(b)(3) восстанавливает предполагаемое значение — судебные средства передачи могут использоваться только для обслуживания с помощью электронных средств.

Правило 5(d)(2)(B) предусматривает, что «судья» может принять документ для подачи, заменив ссылку в бывшем Правиле 5(e) на «судью».Некоторые суды не назначают назначенного судью для каждого дела, и может быть важно, чтобы другой судья принял документ для подачи, даже если дело находится в индивидуальном досье конкретного судьи. Министерские действия по принятию бумаги, отметке времени и передаче бумаги секретарю суда не нарушают полномочия назначенного судьи в отношении действия.

Примечание Комитета – Поправка 2018 г.

Подраздел (b). В Правило 5(b) внесены поправки, чтобы пересмотреть положения об электронных услугах.Предоставление электронных услуг впервые было сделано, когда электронная связь не была так широко распространена или полностью надежна, как сейчас. В качестве гарантии требовалось согласие обслуживаемого лица на получение услуги с помощью электронных средств. Эти опасения значительно уменьшились, но не исчезли полностью, особенно в отношении лиц, ведущих дела без адвоката.

Измененное правило признает электронную услугу через судебные передающие средства любому зарегистрированному пользователю.Суд может разрешить регистрацию только с разрешения суда. Но сторона, которая регистрируется, подлежит вручению через суд, если суд не установит иное. С согласия обслуживаемого лица электронное обслуживание также может осуществляться средствами, не использующими возможности суда. Согласие может быть ограничено вручением по указанному адресу или в указанной форме, а также может быть ограничено другими условиями.

Услуга считается завершенной, когда лицо подает документ в систему электронной подачи документов суда для передачи зарегистрированному пользователю или когда одно лицо отправляет его другому лицу с помощью других электронных средств, на которые другое лицо дало письменное согласие.Но вручение не является эффективным, если лицо, подавшее в суд, или лицо, отправившее другим согласованным электронным способом, узнает, что бумага не дошла до лица, подлежащего вручению. Правило не возлагает на суд ответственность за уведомление лица, подавшего документ в систему электронной подачи документов суда, о том, что попытка передачи судебной системой не удалась. Но тот, кто узнает, что передача не удалась, несет ответственность за эффективное обслуживание.

Поскольку Правило 5(b)(2)(E) теперь разрешает вручение документов через помещения суда в качестве единообразной национальной практики, Правило 5(b)(3) отменено.Больше нет необходимости полагаться на местные правила для авторизации такой службы.

Подразделение (г). Правило 5(d)(1) предусматривает, что любой документ после подачи жалобы, который требуется вручить, «должен быть подан в разумные сроки после вручения». Поскольку «в течение» может быть истолковано как запрет на подачу документов до вручения документа, вместо него используется «не позднее чем», чтобы гарантировать правильность подачи документа до его вручения.

В соответствии с измененным Правилом 5(d)(1)(B) свидетельство о вручении не требуется, когда документ вручается путем подачи его в электронную систему подачи документов суда. Если вручение не осуществляется путем подачи в систему электронной подачи документов суда, свидетельство о вручении должно быть подано вместе с бумажным документом или в разумный срок после вручения, и в нем должна быть указана дата, а также способ вручения. Для документов, которые должны быть вручены, но не должны быть поданы до тех пор, пока они не будут использованы в судебном разбирательстве или при подаче судебных постановлений, сертификат не нужно подавать до тех пор, пока документ не будет подана, за исключением случаев, когда подача требуется в соответствии с местным законодательством или постановлением суда.

Измененное Правило 5(d)(3) признает более широкое использование электронной подачи документов.В большинстве округов приняты местные правила, требующие подачи документов в электронной форме и допускающие разумные исключения, как того требует прежнее правило. Пришло время воспользоваться преимуществами электронной подачи документов, сделав ее общеобязательной во всех округах для лица, представленного адвокатом. Но исключения по-прежнему доступны. Неэлектронная регистрация должна быть разрешена по уважительной причине. И местное правило может разрешать или требовать неэлектронную регистрацию по другим причинам.

Заявления лица, действующего без адвоката, рассматриваются отдельно.Пока еще невозможно полагаться на предположение, что стороны, занимающиеся судебным процессом, как правило, могут воспользоваться преимуществами электронной подачи документов. Столкновения с судебной системой могут показаться ошеломляющими для некоторых. Попытки работать в рамках системы могут создать существенную нагрузку на сторону pro se, на другие стороны и на суд. Вместо того, чтобы предписывать подачу документов в электронном виде, подача заявлений сторонами, выступающими за себя, оставлена ​​на усмотрение местных правил или постановления суда. Эффективно обработанная электронная документация работает на благо всех сторон и суда.Многие суды в настоящее время разрешают подачу заявлений сторонами в электронной форме с разрешения суда. Такие подходы могут расширяться по мере роста опыта работы в судах, наряду с большей доступностью систем, необходимых для подачи документов в электронной форме, и увеличением знакомства большинства людей с электронными средствами связи. Также оставлено место для того, чтобы суд потребовал подачи заявления в электронном виде стороной pro se по решению суда или в соответствии с местным законодательством. Следует позаботиться о том, чтобы распоряжение о подаче заявления в электронном виде не препятствовало доступу в суд, а разумные исключения должны быть включены в местное правило, требующее подачи заявления в электронном виде участником судебного разбирательства pro se.Поначалу эти полномочия, скорее всего, будут использоваться только для поддержки специальных программ, таких как программа, требующая подачи электронных документов в залоговые производства государственными заключенными.

Подача, сделанная через учетную запись электронного архива лица и санкционированная этим лицом, вместе с именем этого лица в блоке подписи представляет собой подпись лица.

Пять пляжей дня «Д» — История

Идет загрузка…

Следующая статья о пяти пляжах дня «Д» является выдержкой из «Энциклопедии дня «Д» Барретта Тиллмана.Его уже можно заказать на Amazon и Barnes & Noble.

Десятимильный участок между пляжем Омаха на западе и Джуно на востоке, Голд был разделен на сектора H, I, J и K, с основными посадочными площадками, такими как Джиг Грин и Ред плюс Кинг Грин и Ред. . Это был один из самых больших пляжей Дня Д. Голд был атакован британской пятидесятой (Нортумберлендской) пехотной дивизией и 47-м коммандос Королевской морской пехоты в секторе Итем. Двумя крупными городами напротив Золотого пляжа были Ла-Ривер и Ле-Амель, но главной целью был Арроманш в западной части, выбранный в качестве места для одного из пирсов Малберри, предназначенного для улучшения логистики союзников как можно скорее после высадки.

Золотой берег удерживали части 716-й пехотной дивизии, а 726-й и 915-й полки были развернуты к северу и востоку от Байё. Однако среди них была большая часть восточных трупп, поляков и русских, призванных на службу в вермахт. Батарея из четырех 155-мм орудий располагалась примерно в полумиле от берега.

Запланированный час «Н» для Голд-Бич был 07:25, почти на час позже американских пляжей Дня «Д» из-за различных приливов и отливов. Однако неожиданно поднялся северо-западный ветер, в результате чего большинство препятствий оказались затопленными, где инженеры не могли их достичь.В результате двадцать десантных кораблей LCT подорвались на минах и были потоплены или повреждены. Плохую погоду компенсировал тот факт, что морская артиллерия в значительной степени подавила оборонительную артиллерию, и к концу дня Голд был захвачен, что привело к потерям около четырехсот британцев. Пятидесятая дивизия продвинулась вглубь суши, захватив развязку дорог в Байе, что еще больше укрепило позиции союзников в этом районе. В течение дня Золотой берег пересекло около двадцати пяти тысяч человек.

Самый маленький из пляжей Дня Д, Джуно покрыла две мили между Золотым пляжем на западе и Мечом на востоке. Три его сектора были обозначены L, M и N. Основными секторами были Нэн Ред, Уайт и Грин на востоке и Майк Рэд и Уайт на западе.

Планировщики союзников были обеспокоены рифом и сообщили об отмелях, что потребовало высадки во время прилива в 07:45, позже, чем на других пляжах Дня Д. По мере своего развития «отмели» представляли собой скопления водорослей и, вероятно, не представляли бы большой проблемы для большинства десантных кораблей.

Juno был «канадским пляжем», захваченным Третьей канадской пехотной дивизией.Как и Голд, его удерживали части 736-го полка немецкой 716-й пехотной дивизии плюс 440-й Восточный (Восточный) батальон, состоящий из русских и поляков. Первоначальное сопротивление было ожесточенным; треть десантных кораблей подорвалась на минах, и почти половина потерь канадцев произошла в первый час.

Наступление канадцев из Юноны привело к самому глубокому проникновению союзников в день «Д»; Третья дивизия заняла аэродром в Карпике к западу от Кана. Для наступления от Юноны вглубь суши были определены три направления — Тис, Вяз и Дуб — последний сразу за шоссе Кан-Байе. К полуночи на Юноне высадилось около 21 400 солдат.

Омаха была самым защищенным из всех пляжей Дня Д; его бункеры, боевые позиции и препятствия предназначались для отражения любой высадки союзников. Хотя они нанесли самый тяжелый урон нападавшим, его оборона задержала продвижение вглубь суши всего на несколько часов.

Омаха простиралась на десять статутных миль в семи секторах (A, B, C, D, E, F и G), ограниченных эстуарием Дув, разделяющим Юта-Бич на западе и Голдом на востоке.Однако первые три сектора не использовались. Прежде чем десантный корабль коснулся берега, район был атакован сотнями бомбардировщиков, в основном B-24 Liberator, но их бомбы упали слишком далеко вглубь суши. Вынужденные снижаться в подводном положении, бомбардировщики беспокоились о «оверах», которые могли поставить под угрозу военно-морские силы в открытом море. Следовательно, ни одна немецкая оборона не была повреждена, и не было воронок от бомб, которые могли бы прикрыть солдат на берегу.

Омаха была самым сложным заданием в Overlord. Внутри от приливных отмелей с их минами и заминированными препятствиями была линия колючей проволоки и искусственная дамба. Далее шла ровная травянистая равнина шириной от 150 до 300 ярдов, также усеянная минами и почти не дающая укрытий. Над всей сценой доминировала линия обрывов высотой около 150 футов, защищенная дюжиной основных бетонных бункеров, включая бетонные казематы для 50-, 75- и 88-мм артиллерийских орудий. Были также бесчисленные боевые дыры для стрелков и пулеметчиков с тщательно спроектированными пересекающимися полями огня.Кроме того, минометы и артиллерия за обрывами, в значительной степени неуязвимые для морского огня, могли прикрыть почти любую часть пляжа Омаха.

Американские солдаты идут вброд к пляжу Омаха: Армия США через Мартина К.А. Морган. Омаха попала в состав Западной военно-морской оперативной группы во главе с контр-адмиралом Аланом Г. Кирком. Непосредственно за высадкой в ​​Омахе руководил контр-адмирал Дж. Л. Холл.

Первая волна Первой и Двадцать девятой пехотных дивизий должна была высадиться на берег в 06:30 в секторах, обозначенных (с запада на восток) Dog Green, Dog White, Dog Red, Easy Green, Easy Red и Fox Green. Помимо яростного сопротивления немцев, ветры и приливные течения сбили с курса большинство десантных кораблей, и только 116-я пехотная 29-я пехотная дивизия приземлилась там, где ожидалось.

Сектора высадки в основном находились в районе боевых действий немецкой 352-й пехотной дивизии, при этом большую часть секторов высадки оборонял 916-й полк плюс 726-й полк 716-й дивизии.

Один американец резюмировал: «Омаха была зоной смерти», а другой назвал ее «тиром».Считается, что два пулеметчика 352-й дивизии, капрал Генрих Северлох и рядовой Франц Гоккель, нанесли много потерь американцам с Wiederstandnest 62, выходящего на пляж. Оборона была настолько ожесточенной, что командир 352-й дивизии генерал-лейтенант Дитрих Крайсс принял сообщения об отступлении американцев. Следовательно, он направил свои резервы против Золотого пляжа справа от себя, позволив другим солдатам сойти на берег.

Три города выходили на Омаха-Бич, и они стали непосредственными целями.С запада на восток это были Вьервиль-сюр-Мер, Сен-Лоран-сюр-Мер и Кольвиль-сюр-Мер. Каждый контролировал один из основных выходов с пляжа во внутренние районы — соответственно, Dog One, Dog Three и Easy Three. К концу дня почти сорок тысяч человек высадились на пляже Омаха и быстро двинулись вглубь суши, чтобы использовать прорыв.

Самый восточный из пляжей высадки в день «Д», «Сворд» покрывал три мили рядом с пляжем «Джуно» с секторами O, P, Q и R. Как и все британские или канадские пляжи, «Сворд» был окружен домами для отдыха недалеко от морской стены. .В Уистреаме некоторые дома были снесены, чтобы немцы могли лучше вести огонь, а другие были укреплены и превращены в импровизированные бункеры. За дамбой был вырыт противотанковый ров, но за ней лежали мощеные городские улицы, некоторые из которых были перекрыты бетонными стенами. На востоке находилась батарея Мервилля из четырех 75-мм орудий, цель бомбардировщиков союзников и шестой воздушно-десантной дивизии. В пределах досягаемости находились 155-мм орудия в Гавре.

«Меч» подвергся нападению Третьей британской дивизии с приданными подразделениями британских и французских коммандос, а также Двадцать седьмой бронетанковой бригады. Первый отряд специального назначения под командованием бригадного генерала Ловата был доставлен на берег личным волынщиком Ловата Биллом Миллином. Час «Н» был 07:25, на час позже, чем в Омахе, из-за приливов и отливов. Целями штурма «Меча» были важные мосты в трех с половиной милях от побережья.

В течение дня 28 500 человек пересекли пляж Мечей, около 630 человек пострадали. Из сорока танков DD, выделенных Sword, двадцать восемь достигли берега и помогли ослабить оборону. Однако движение быстро замедлилось из-за прилива, который сузил пляж и привел к скоплению людей и путанице.

Самый западный из пляжей дня «Д», простирающийся примерно на одиннадцать статутных миль в четырех секторах (юг, T, U и V) с северо-северо-запада на юго-юго-восток. Юта соединялась с западной оконечностью пляжа Омаха линией, проходящей через приливные отмели за устьем реки Вир.

Юта была последней посадочной площадкой, выбранной для «Оверлорда», но ее положение давало 7-му американскому корпусу отличный старт в жизненно важном порту Шербур, всего в тридцати пяти милях от него. Несмотря на то, что Юта-Бич был слабо защищен, он представлял некоторые трудности из-за затопленной местности и пересеченной местности на севере, в направлении Шербура.

Командовал Западной оперативной группой, отвечавшей за высадку войск на американские пляжи, контр-адмирал Алан Г. Кирк. Высадкой в ​​Юте руководил контр-адмирал Дон П. Мун.

Самой большой трудностью в Юте были погодные и морские условия. Следовательно, многие десантные корабли выгрузили войска примерно в двух тысячах ярдов к востоку от предполагаемых пляжей, что вызвало огромную путаницу, но принесло неожиданную пользу. Настоящие посадочные площадки в секторе Виктор, вдали от Дюны де Вервиль, практически не были защищены.Сначала ошибка не была распознана, поскольку три из четырех спасательных кораблей натолкнулись на затопленные мины, что еще больше усугубило путаницу.

В штате Юта двадцать восемь из тридцати двух танков DD достигли пляжей дня «Д», оказывая столь необходимую поддержку пехоте.

Главной обороной Юты была точка W5 (Видерштанднестен, или Гнездо Сопротивления) с единственным 88-мм артиллерийским орудием. Основное сопротивление рухнуло, когда орудие было повреждено осколками снаряда, и точка сдалась. Четвертая пехотная дивизия США высадилась на берег Юта-Бич, потеряв менее двухсот человек, что резко контрастирует с почти в десять раз большим числом жертв в Омахе.Среди значительных лидеров на Юта-Бич был Бриг. Генерал Теодор Рузвельт-младший, получивший Почетную медаль за свое лидерство. В течение трех часов после удара по пляжу все три основных выхода были обеспечены, что позволило двадцати тысячам солдат и примерно 1700 машинам пересечь Юта-Бич в день «Д».

Эти пляжи D Day представляли собой первые шаги вторжения в Нормандию.

Эта статья является частью нашей большой подборки сообщений о вторжении в Нормандию. Чтобы узнать больше, нажмите здесь, чтобы просмотреть наше подробное руководство по D-Day.

Эта статья о пяти пляжах высадки «Д» взята из книги «Энциклопедия Дня Д», ©  2014, автор Барретт Тиллман. Пожалуйста, используйте эти данные для любого справочного цитирования. Чтобы заказать эту книгу, посетите ее страницу онлайн-продаж на Amazon или Barnes & Noble.

Вы также можете купить книгу, нажав на кнопки слева.

Процитировать эту статью

Оценка вариабельности в анализе SOMAscan

Оценка процедур нормализации данных

Как объяснялось выше в разделе «Методы», рекомендации SomaLogic по обработке данных охватывают три последовательных уровня нормализации, а именно Гибридизация Контрольная нормализация (Hyb), за которой следует Нормализация медианного сигнала (Hyb.MedNorm) и Interplate Calibration (Hyb.MedNorm.Cal). Кроме того, в этой работе мы также рассматриваем метод Hyb.Cal, который пропускает промежуточный этап MedNorm для всех типов образцов, кроме калибраторов. Наша роботизированная установка High Throughput System (HTS) включает в себя наши собственные образцы сыворотки и плазмы, QC_CHI, которые были объединены от нескольких здоровых доноров и обычно анализируются в четырех экземплярах в каждом планшете во всех циклах анализа 1,3 тыс. Поскольку эти мостовые образцы не используются в процессе калибровки, они позволяют нам сравнительно оценить различные процедуры нормализации.

Чтобы оценить влияние пластин при различных нормировках, мы выполнили односторонний дисперсионный анализ, чтобы разделить общую сумму квадратов (SoS) на межплитные и остаточные компоненты. Отношение SoS между пластинами к общему SoS является мерой изменчивости между пластинами и внутри пластин. На рисунке 1(a,b) показано процентильное распределение (по всем SOMAmers) межпластинчатой ​​суммы квадратов (SoS) относительно общего SoS для переходного образца QC_CHI в сыворотке и плазме соответственно. В сыворотке мы наблюдаем, что межпластинчатая вариабельность преобладает над необработанными данными ( SoS > 0. 5) для большинства СОМАмеров. После Hyb и Hyb.MedNorm относительная межпластинчатая SoS становится еще больше, что ожидаемо из-за того, что это методы внутрипластинчатой ​​нормализации. При добавлении калибровки относительное значение SoS между пластинами значительно снижается. Нормализация Hyb.Cal, которая пропускает этап MedNorm, естественным образом приводит к самой низкой относительной изменчивости между планшетами. В плазме относительное межпластинчатое SoS сравнительно ниже, но прогрессирование при процедурах нормализации качественно такое же, как и в сыворотке.На рисунке 1 (c, d) показано процентильное распределение (по всем SOMAmers) общего CV для переходного образца QC_CHI в сыворотке и плазме соответственно. Коэффициент вариации (в процентах) определяется как CV  ≡ 100 σ / μ здесь и далее. Хотя обнаружено, что каждый шаг в последовательности нормализации (от Raw к Hyb.MedNorm.Cal) снижает общую вариабельность, распределения CV наиболее значительно снижаются после этапа межпланшечной калибровки. Пропустив этап нормализации медианного сигнала (MedNorm), CV, полученные из Hyb.Cal кажутся несколько выше, чем у Hyb.MedNorm.Cal. Этап MedNorm предназначен для устранения различий между образцами в общей яркости RFU, которые могут быть вызваны мешающими факторами, и хорошо работает в сценариях, когда образцы очень однородны внутри и между чашками, как это действительно бывает в случае повторения мостиковых образцов. Однако при использовании в контексте биологических образцов, которые по своей природе более гетерогенны, MedNorm может фактически увеличить изменчивость и систематическую погрешность планшета. Эта проблема действительно наблюдается на дополнительной фигуре 2, где мы проанализировали процентильное распределение CV 29 межпланшетных дубликатов образцов сыворотки от пациентов с немелкоклеточным раком легкого на ранней стадии и контрольных доноров-заядлых курильщиков, запускаемых вручную в 1.1 k Анализ. Наименьшая вариабельность соответствует Hyb.Cal.

Оценка нормализации данных для анализа HTS 1,3 k. Верхние панели: Процентильное распределение (по всем SOMAmers) суммы квадратов между пластинами (относительно общего SoS) для переходного образца QC_CHI в ( a ) сыворотке и ( b ) плазме. Нижние панели: процентильные распределения (по всем SOMAmers) общего CV для переходного образца QC_CHI в ( c ) сыворотке и ( d ) плазме.

Для дальнейшего изучения этого вопроса давайте рассмотрим данные долгосрочного исследования на нескольких планшетах, предназначенного для выявления коррелятов с ответом на рекомбинантную вакцину против аденовируса типа 4 и гриппа H5. Для целей этой статьи данные были полностью анонимизированы и использовались исключительно в контексте изучения технической изменчивости нормализации. Образцы сыворотки были получены в несколько моментов времени (в диапазоне от 4 до 18 на субъекта, в среднем 9) у 33 здоровых людей, которые были рандомизированы по чашкам.Поскольку характеристика продольного прогрессирования каждого человека является основной конечной точкой исследования, все временные точки каждого субъекта были включены в одну и ту же пластину. На рисунке 2 показан анализ главных компонентов (PCA) данных, полученных с использованием различных нормировок. Каждая точка данных представляет один образец, окрашенный пластиной. Поскольку все 11 моментов времени для одного субъекта появились как выбросы на всех графиках PCA независимо от нормализации, этот выброс был удален из анализа.Оси представляют два верхних основных компонента, в которых указаны соответствующие процентные значения объясненной дисперсии. Из этих результатов становится очевидным, что шаг MedNorm не только не уменьшил эффекты пластины, но даже усилил их. Даже после выполнения калибровки между планшетами Hyb.MedNorm.Cal по-прежнему показывает четко видимую погрешность, зависящую от планшета. Пропустив этап MedNorm, Hyb.Cal показывает гораздо меньше признаков влияния планшета.

Анализ основных компонентов образцов сыворотки из многопланшетного продольного исследования для изучения реакции на рекомбинантную вакцину против аденовируса типа 4 и гриппа H5. Как указано, сравниваются различные нормализации. Данные были получены с помощью анализа HTS 1,3 k.

После этих качественных наблюдений на рис. 3 представлены результаты двух различных количественных оценок эффектов пластины. Для каждой нормализации и SOMAmer мы провели тест ANCOVA, чтобы смоделировать влияние планшета, пола и возраста на наблюдаемые RFU. Значение F, связанное с каждой независимой переменной, проверяет нулевую гипотезу ( H ₀ : нет связи между RFU и независимой переменной).На рисунке 3 (а) показано распределение значений F, связанных с эффектами пластины, для всех SOMAmer для каждой схемы нормализации, где мы наблюдаем, что Hyb.Cal дает самое узкое распределение, а Hyb.MedNorm — самое широкое. На верхних панелях на дополнительном рисунке 3 показаны распределения F-значений ANCOVA для пластин, пола и возраста соответственно. Для пола и возраста, поскольку калибровка между чашками учитывается переменной чашки в модели ANCOVA, распределения Hyb и Hyb. Cal идентичны, как и Hyb.Распределения MedNorm и Hyb.MedNorm.Cal. Сравнивая диапазон охваченных F-значений, мы видим, что основной фактор известной изменчивости связан с эффектами плиты, в то время как демографические факторы играют меньшую роль. Дополнительные доказательства представлены на нижних панелях Дополнительного рисунка 3, на которых показано процентное распределение суммы квадратов среди всех SOMAмеров пластины, пола и возраста, соответственно, по отношению к общему SoS. Кроме того, на рис. 3(b) показана так называемая дельта управляемого PCA, недавно предложенная в качестве новой статистики для выявления пакетных эффектов ¹⁶ .Согласно этой статистике, эффекты планшета значительно увеличиваются при медианной нормализации, и Hyb.Cal явно превосходит Hyb.MedNorm.Cal среди методов нормализации между планшетами.

Количественные оценки эффектов планшета: ( a ) Распределение F-значений ANCOVA для всех SOMAmers; ( b ) дельта-статистика управляемого PCA. Данные были получены с помощью анализа HTS 1,3 k.

Таким образом, наш метаанализ убедительно свидетельствует о том, что внутричашечная гибридизация (Hyb) и межчашечная калибровка (Cal) являются двумя важными процедурами нормализации для уменьшения мешающей изменчивости.Нормализация медианного сигнала внутри планшета (MedNorm) является полезной процедурой для корректировки общих различий в яркости между аналогичными образцами, такими как калибраторы, мосты и внутрипланшетные повторы контроля качества. Однако внутрипланшетная нормализация медианного сигнала может увеличить смещение планшета. Эта проблема особенно очевидна применительно к разнородному набору образцов, т.е. смешанный случай и контрольные донорские образцы или исследования с несколькими временными точками для каждого субъекта в каждой пластине, что является полезной стратегией для характеристики продольного прогрессирования внутри субъекта, но за счет увеличения межпластинчатых эффектов.В таких сценариях мы обнаружили, что пропуск шага нормализации медианного сигнала для всех типов образцов, кроме калибраторов, является эффективной процедурой для предотвращения проблем смещения планшета. Альтернативная действующая стратегия заключается в применении нормализации медианного сигнала к совокупности всех планшетов после нормализации Hyb.Cal. Однако следует отметить, что по мере добавления новых наборов данных данные из предыдущих прогонов необходимо ретроспективно перенормировать, что может вызвать трудности, например. в проверке гипотез, полученных из ранее полученных наборов данных.

Вариабельность внутри планшета с использованием калибраторов

Как правило, в каждый планшет включается от 5 до 7 повторов образцов калибратора, состоящих из общего объединенного образца сыворотки или плазмы, использованного в большом количестве анализов. Согласно рекомендациям SomaLogic, эти калибраторы предназначены для нормализации данных между планшетами. Однако в этом разделе мы будем использовать их в качестве зондов для оценки внутрипланшетной изменчивости анализа SOMAscan. Для каждого планшета и SOMAmer мы определили его CV в повторах калибратора, а также соотношение между средним RFU калибратора и средним RFU буфера; затем были вычислены средние значения по всем чашкам.

На рис. 4(a,b) показана медиана CV внутри чашек калибраторов как функция медианы RFU внутри чашек по отношению к буферу (т. е. отношение RFU RFU ^Калибр / RFU ^Буфер ) для сыворотки и плазмы, соответственно, с использованием данных, полученных с помощью анализа HTS 1,3 k и нормализованных с помощью Hyb.MedNorm. Также показаны группы разведения SOMAmer; обратите внимание, что присвоение групп разведений зависит от биологической матрицы и может отличаться для сыворотки и плазмы.Этикетки указывают на выбросы SOMAmers. Данные о характеристиках реагента SOMAmer также были предоставлены SomaLogic ¹⁷ , где прецизионность сообщается по 3 образцам для контроля качества, проведенным в трех повторах в течение 3 циклов анализа (т.е. 9 полных повторов для каждого из 3 образцов для контроля качества) путем усреднения точности по образцам для контроля качества. . На дополнительном рисунке 4 (a, b) показано сравнение CV внутри планшета в сыворотке и плазме соответственно, в котором наблюдается хорошее соответствие между нашим метаанализом и характеристикой реагента SomaLogic. На дополнительном рисунке 5 показаны аналогичные результаты, соответствующие ручному анализу 1,1k в сыворотке. Сводная статистика этих анализов, включая их разбивку по группам разведений, представлена ​​в таблице 2. Общая техническая вариабельность анализа удивительно низка, при этом средний внутрипланшечный CV находится в диапазоне ~3–4%. Как и ожидалось, ручной анализ более изменчив, и этот факт более заметен среди SOMA-меров в группе 0,005% разбавления. Кроме того, экспрессия SOMAmer RFU заметно ярче, чем у буфера для большинства SOMAmer.Среди SOMAmers со стабильно низкой производительностью некоторые характеризуются, как и ожидалось, низкими RFU в диапазоне буфера (например, калликреин 5, калликреин 7, TIMP-1, SKP1, катепсин D), но также интересно отметить другие, сильно переменные SOMAmers, которые намного ярче, чем буфер. Некоторые из них связаны с комплементом (например, C1q, C1r, C3, C3a), но мы наблюдаем высоковариабельные, высокоэкспрессированные белки с множеством других функций (например, FTCD, фракталкин/CX3CL-1, OPG, PAK3). Из вышеприведенного обсуждения процедур нормализации следует, что Hyb.MedNorm является наиболее подходящим методом для изучения реплик калибратора внутри планшета. На дополнительных рисунках 6–7 представлены результаты, полученные с использованием данных Raw и Hyb соответственно; несмотря на большие CV, как и ожидалось, основные качественные характеристики, только что описанные, остаются в силе.

Медиана CV калибраторов внутри планшета как функция медианы RFU внутри планшета относительно буфера для ( a ) сыворотки и ( b ) плазмы.Данные были получены с помощью анализа HTS 1,3 k и нормализованы с помощью Hyb.MedNorm.

Как отмечалось выше, повторы одной и той же партии калибратора включаются в большое количество анализов; однако, когда этот калибратор заканчивается, SomaLogic должен переключиться на другую партию калибраторов. Для анализа сыворотки 1,3 k HTS использовали два разных калибратора (партия SL16689 в 11 планшетах и ​​партия 160385 в 4 планшетах). На дополнительном рисунке 8 показана корреляция между калибраторами для (а) медианы CV внутри планшета и (b) медианы RFU внутри планшета по отношению к буферу, что указывает на высокую степень согласованности между партиями калибраторов. Аналогичным образом, для анализа плазмы 1,3 k HTS использовались три разных калибратора (партия SL16485 в 4 чашках, партия 160378 A в 3 чашках, партия 160378 в 1 чашке), парные корреляции которых показаны на дополнительном рисунке 9.Все 11 планшетов для ручного анализа сыворотки 1.1k использовали один и тот же калибратор SL16689. На дополнительном рисунке 10 (a, b) показаны корреляции медианы CV и RFU внутри планшета относительно буфера, соответственно, калибратора сыворотки SL16689 между ручным анализом 1,1k и анализом HTS 1,3k для 1061 общего SOMAmer. Для 60 мишеней SOMAmer аптамер был заменен другим с лучшей аффинностью связывания и специфичностью; для 26 из них также были изменены отнесения к группам разведения. На дополнительной фигуре 11 (а, б) показано сравнение этих целей SOMAmer между двумя анализами; открытые символы указывают на SOMAmers, которые изменили группу разведения.Этот набор из 60 СОМАмеров плохо коррелирует, что неудивительно, учитывая тот факт, что их аптамерные последовательности различаются; однако важно указать на это при переводе результатов, основанных на этих 60 SOMAmers, из 1,1 тыс. в анализ 1,3 тыс.

Наш веб-инструмент ¹⁵ позволяет в интерактивном режиме запрашивать статистику производительности (внутрипланшетный CV, общий CV и RFU по отношению к буферу) отдельных SOMAmer с помощью анализа, который мы ожидаем регулярно обновлять по мере роста нашего внутреннего хранилища данных SOMAscan.Более того, по мере поступления материалов от других центров развертывания SOMAscan и отдельных пользователей измерения производительности SOMAmer будут становиться все более надежными и точными. Поскольку этот метаанализ в основном основан на образцах калибратора, контроля качества и буфера, которые включены в каждый планшет и доступны для большой клиентской базы, мы надеемся, что обмен данными будет поощряться на благо сообщества пользователей SOMAscan в целом.

Вариабельность кратности-изменения пар повторов

До сих пор мы характеризовали вариабельность анализа SOMAscan с точки зрения коэффициента вариации (CV).Качественно очевидно, что меньший CV отражает более низкую изменчивость; однако для количественной интерпретации CV крайне важно преобразовать CV в операционный индекс изменчивости, на основе которого мы можем провести строгие статистические тесты значимости. В серологических анализах двукратное расхождение между повторными измерениями широко рассматривалось как верхний предел приемлемой изменчивости анализа ¹⁸ . Вуд ¹⁹ показал математическую связь между частотой кратности изменения (\(FC\)) расхождений выше двукратного эталона, p ( FC ≥ 2), и размером стандартного отклонения повторяющихся аналитические измерения в предположении, что измерения распределены по логарифмически нормальному закону.Опираясь на основополагающую работу Вуда, Рид и др. . ²⁰ вывел математическую взаимосвязь между измеренным коэффициентом вариации и вероятностью наблюдения кратных изменений выше любого произвольного значения FC (т. е. не ограничиваясь только двукратными различиями) и для наборов повторов размера n _респ ≥ 2 (т. е. не только дубликаты). Эти результаты имеют два важных применения: (i) в исследованиях с парными выборками (т.г. до и после медицинского вмешательства и/или во время прогрессирования заболевания) для количественной оценки статистической значимости наблюдаемых различий путем сравнения их с эталонными нулевыми моделями; и (ii) в исследованиях с техническими и/или биологическими повторами, чтобы оценить, находится ли наблюдаемая вариабельность анализа в пределах ожидаемой вариабельности, установленной на основе более крупных хранилищ данных внутри или между лабораториями.

Вероятность того, что два повторных измерения отличаются на кратность изменения, равную или превышающую FC , определяется как ²⁰

$$p(FC)=2{\rm{\Phi}}\{\frac{ — {\ mathrm {log}} _ {e} (FC)} {\ sqrt {2 {\ mathrm {log}} _ {e} ({(CV / 100)} ^ {2} + \ mathrm {1) }}}\},$$

(6)

, где Φ — кумулятивная стандартная функция нормального распределения, а кратность изменения ограничена FC ≥ 1 без ограничения общности.

В целях обсуждения давайте сначала сосредоточимся на интерферон-гамма-индуцированном белке 10 (IP-10), также известном как хемокин с мотивом CXC 10 (CXCL10), который представляет собой провоспалительный цитокин, связанный с множественными болезни. На рисунке 5(a,b) показаны внутрипланшетные результаты для сыворотки и плазмы, соответственно, с использованием нормализации Hyb.MedNorm. Теоретические кривые, полученные из уравнения. (6) используя медиану, 75 ^th и 90 ^th процентилей внутрипланшечного CV калибраторов сравнивают с измеренными частотными распределениями кратности изменения внутрипланшетных пар повторов среди контрольных образцов QC_SOMAscan и QC_CHI.Важно подчеркнуть, что теоретические кривые зависят только от одного параметра (то есть CV), который был определен с помощью калибраторов, то есть независимо от показанных образцов контроля качества. На рис. 5(c,d) показаны межпланшетные результаты для сыворотки и плазмы, соответственно, с использованием нормализации Hyb. MedNorm.Cal. Следует отметить, что, поскольку калибраторы используются для нормализации данных по чашкам, мы не можем использовать их для оценки общего CV. Вместо этого мы получили теоретические кривые на основе уравнения.((6)) с использованием общего CV выборки моста QC_CHI. Чтобы получить диапазон оценок CV, мы сгенерировали n _б = 1000 бутстрапированных наборов образцов моста и определили CV в каждом наборе; затем мы получили медиану, 75 ^th и 90 ^th процентилей по распределению n _б значений CV. Как и в случае внутрипланшета выше, эти теоретические кривые сравниваются с измеренными частотными распределениями кратности изменения пар повторов между планшетами среди образцов контроля качества QC_SOMAscan и QC_CHI.Как в сыворотке, так и в плазме наблюдаемая вариабельность находится в пределах теоретических ожиданий. На дополнительном рисунке 12 (a, b) показаны аналогичные результаты для ручного анализа 1,1 k в сыворотке. В отсутствие образца межпластинчатого моста, такого как QC_CHI, мы использовали 29 межпластинчатых дубликатов, которые были измерены на образцах, полученных от пациентов с немелкоклеточным раком легкого на ранней стадии и контрольных доноров-заядлых курильщиков.

Вероятность того, что два повторных измерения IP-10 будут отличаться на коэффициент, превышающий заданное кратное изменение.Теоретические оценки (основанные на уравнении (6)) сравниваются с парами повторов среди образцов контроля качества QC_SOMAscan и QC_CHI. Верхние панели: внутричашечная вероятность в ( a ) сыворотке и ( b ) плазме. Нижние панели: Межпланшетная вероятность в ( c ) сыворотке и ( d ) плазме. Данные были получены с помощью анализа HTS 1.3k и нормализованы с помощью ( a,b ) Hyb.MedNorm и ( c , d ) Hyb. MedNorm.Cal соответственно.

Наш веб-инструмент ¹⁵ обеспечивает интерактивный доступ к внутри- и межпластинчатым распределениям вероятностей изменчивости кратности изменения отдельных SOMA-меров с помощью анализа.Как указывалось выше, одно из применений этих результатов состоит в том, чтобы изложить ожидания нулевой модели технической изменчивости, по сравнению с которыми можно оценить статистическую значимость наблюдаемого кратного изменения. Например, после недавнего открытия, что IP-10 плазмы может служить ранним биомаркером ответа на противотуберкулезную химиотерапию ²¹ , давайте предположим в качестве аргумента, что у одного пациента наблюдается снижение IP-10 на 20% во время лечения. лечение. Является ли это снижение статистически значимым? В этом случае мы знаем, что уменьшение на 20% соответствует кратному изменению FC = 1.25. Если образцы плазмы до и во время лечения измеряются в разных планшетах, на рис. 5(d) показано, что двусторонняя вероятность изменения кратности между планшетами, равная или превышающая наблюдаемую, равна \({p} _{двухсторонний}\simeq 0,15\) (с использованием теоретического прогноза, основанного на 90 ^th процентилях общего QC_CHI, для консервативного подхода). Таким образом, вероятность случайного наблюдения уменьшения на 20% или более равна \({p}_{односторонний}\simeq 0,075\), что слишком велико, чтобы претендовать на статистическую значимость при обычном p < 0.05 критерий. Если, с другой стороны, для другого пациента мы измеряем снижение IP-10 на 40%, что соответствует FC = 1,67, рис. 5(d) говорит нам, что такое наблюдение является очень значимым, что приводит нас, таким образом, к сделать вывод, что у этого пациента была эффективная противотуберкулезная реакция. Подобные соображения, естественно, могут применяться и к полным когортам, например, в контексте клинических испытаний. В парном испытании размера n _{пробная версия} , двустороннее ожидаемое количество участников с эффектами, превышающими FC _{пробная версия} , предварительно установленная конечная точка испытания, равна \({n}_{проба}\times p(F{C}_{проба})\). Наблюдая превышение этого ожидания, которое основано исключительно на технической изменчивости анализа, можно было бы подтвердить измеримый эффект вмешательства. Для парных планов исследования, в которых отсутствует заранее установленный порог кратности изменения, это значение может быть получено из условия p ( FC _тыс. ) = 0,05. Количество наблюдаемых пар кратности-изменения выше FC _{тыс. Затем} следует сравнить с ожиданием нулевой модели в размере 5% от размера когорты.Случай непарных исследований обсуждается ниже. Второе применение этой схемы — инструмент контроля качества для оценки того, находится ли изменчивость анализа, измеренная в лабораторной установке, в ожидаемом диапазоне. Эталонная вариабельность здесь обеспечивается нашим мета-анализом, но возможны и другие условия (например, лабораторное тестирование вариабельности анализа по сравнению с собственным внутренним эталоном, многоцентровое исследование, в котором разные лаборатории должны подтвердить, что их установки SOMAscan имеют сопоставимые технические характеристики). производительность или калибровка теста на основе SOMAmer в клинических условиях).Предположим, что n _{замена Измерено} повторений, вопрос, который необходимо решить: сколько пар повторений могут демонстрировать различия в кратности изменения выше заданного порога кратности изменения FC _тыс. исключительно на основе ожидаемой технической изменчивости? Мы определяем критическое значение как количество повторных пар выше заданного порога кратности изменения, которое соответствует менее чем 5% вероятности для предполагаемого CV.Следуя подходу, предложенному Ридом и др. . ²⁰ , Моделирование Монте-Карло использовалось для получения критического значения как функции кратности изменения. Снова сосредоточившись на IP-10 в качестве нашего текущего примера, на рис. 6 показано критическое количество пар выше кратного изменения в сыворотке для разных чисел повторов между планшетами: (a) \({n}_{repl}=6\) и (b ) n _замена  =  12. Например, предположим, что лаборатория осуществляет контроль качества с n _замена  = 6 и определяет все 15 парных кратных коэффициентов изменения.Если они наблюдают, что 3 или более их отношения IP-10 лежат выше кратного изменения 1,3, следует сделать вывод, что их техническая изменчивость больше, чем ожидаемая на основе нашего хранилища данных, что может быть связано с настройкой анализа, стандартные операционные процедуры лаборатории или из-за других неучтенных источников вариаций. Наш веб-инструмент ¹⁵ обеспечивает интерактивный доступ к распределениям критических значений внутри и между планшетами для отдельных SOMAmers по анализу, где раскрывающееся меню позволяет пользователю выбрать количество повторов.Для непарных исследований мы можем сформулировать гипотезу нулевой модели ( H ₀ : нет разницы между образцами до и после вмешательства), рассматривая все образцы до и после вмешательства как повторы. Предполагая n _замена  =  п _до  +  п _пост и сравнение всех с _пара  =  п _замена  × ( п _замена  − 1)/2 попарных отношений относительно порога кратности изменения (который, как и выше, можно определить из условия \(p(F{C}_{thres})=0.05\)) наблюдаемое количество пар выше FC _тыс. следует сравнивать с математическим ожиданием нулевой модели 0,05 ×  n _пара . Рисунок 6 _замена  = 6 и ( b ) n _замена  = 12. Если количество попарно кратных коэффициентов изменений в исследовании равно или превышает эти критические значения, техническая изменчивость анализа больше, чем ожидалось на основе нашего хранилища данных.

Стабильность исходных показателей здоровых субъектов: тематическое исследование

В типичном исследовании присутствует несколько источников изменчивости; внутрипланшетный анализ, эффекты от планшета к планшету и от партии к партии, которые представляют разные уровни технической изменчивости, кажутся переплетенными с внутри- и межсубъектными, а также с интервенционными эффектами, которые соответствуют различным источникам биологической изменчивости.В большинстве приложений первые являются неприятными факторами, а вторые представляют интерес. Чтобы отделить технические эффекты от биологических, план исследования должен включать контрольные и повторные исследования для изучения каждого уровня изменчивости, что является дорогостоящей процедурой, которая значительно ограничивает пространство, доступное для исследования новой биологии. В этом разделе мы покажем, как наша обширная техническая характеристика анализа SOMAscan может быть использована для оценки соответствующих биологических эффектов при минимизации потребности в технических повторах.

Чтобы проиллюстрировать эти идеи, давайте рассмотрим тематическое исследование изменчивости сывороток здоровых людей на исходном уровне. Подробности о дизайне исследования и образцах можно найти в Tsang et al . ²² . Для этого исследования мы использовали три временные точки для каждого донора в дни -7, 0 и 70 (после получения вакцины против гриппа h2N1) в когорте размером n  = 14. Этот эксперимент был проведен с использованием одной чашки в Анализ HTS 1.1 k. Сравнения CV калибратора и RFU относительно буфера между этим циклом HTS с одним планшетом и 11 циклами с Руководством 1.Анализ 1 k показан на дополнительной фигуре 13. На основе микрочипов экспрессии генов и глубокого фенотипирования 15-цветной проточной цитометрии ранее было показано, что к 70-му дню измеримые молекулярные и клеточные маркеры были аналогичны уровням до вакцинации ²² , таким образом, их можно рассматривать как три независимых измерения исходных временных точек здоровых доноров. Возникает следующий вопрос: какие аналиты и доноры обладают биологически стабильными базовыми уровнями?

Этот сценарий, типичный для многих исследований, ставит перед нами проблему, заключающуюся в том, что количество исходных образцов на одного донора слишком мало для проведения надежной оценки стабильности.Однако мы можем использовать наши знания о производительности анализа для расширения набора данных следующим образом. Для α th SOMAmer у нас есть эталонное техническое значение CV, CV _α , который был получен из среднего внутрипланшечного CV калибраторов в ручном анализе 1.1k. Обратите внимание, что здесь и далее CV относится к техническому коэффициенту вариации, который был установлен с использованием калибровочных образцов; это не следует путать с внутрисубъектной (в разные моменты времени) или между субъектами (в разных когортах) изменчивостью.Для i -й выборки субъекта/момент времени этот SOMAmer был измерен как RFU . _iα . Следуя обычному предположению о логарифмически нормально распределенных RFU, мы предположим, что распределение log _и ( RFU ) измерений, репрезентативных для этой пары SOMAmer/образец, представлено распределением Гаусса с центром в мк  = log _e ( РФС _iα ) и со стандартным отклонением \mathrm{1)}}\) ²⁰ .Путем случайной генерации n _рдм  = 1000 чисел из этого распределения, мы эффективно расширяем выборку с одним субъектом/моментом времени в набор данных, поддающийся дальнейшему статистическому анализу. В частности, мы вычислили для каждого SOMAmer соотношение между дисперсией расширенных данных, связанных с одним субъектом, и дисперсией всех субъектов вместе взятых, что показано на рис.  7 (a, b) в двух панелях для верхней части. 50 SOMAmers с самым низким и самым высоким техническим CV соответственно.

Топ-50 SOMA-меров с ( a ) самым низким и ( b ) самым высоким техническим CV оценивали индивидуально на предмет биологической межсубъектной исходной изменчивости в когорте из 14 здоровых субъектов. В различных оттенках зеленого тепловые карты отображают для каждого SOMAmer (строки) соотношение между дисперсией расширенных данных, связанных с одним субъектом, и дисперсией всех субъектов вместе взятых. Боковые панели слева от каждой панели отображают группы разбавления SOMAmers.

Мы наблюдаем, что субъекты «s05», «s12» и, в несколько меньшей степени, «s06» кажутся сильно изменчивыми для большинства SOMA-меров на обеих панелях. Более того, как и ожидалось, SOMA-меры в группе с высоким CV оказываются значительно более изменчивыми, чем SOMA-меры в группе с низким CV. Чтобы исследовать это дальше, на рис. 8 показаны примеры для отдельных SOMAmers; для каждой выборки объекта/времени вертикальные полосы показывают диапазон процентилей от 5 ^th до 95 ^th расширенного набора данных.На панели (а) показан один пример SOMAmer с низким техническим CV (PTK6, CV = 1,38%) и стабильным базовым уровнем внутри субъекта. Напротив, панель (b) показывает случай SOMAmer с низким техническим CV (DUS3, CV = 1,45%), но нестабильным базовым уровнем внутри субъекта, что означает, что внутрисубъектная изменчивость сравнима с вариабельностью между субъектами, по своей природе обусловленной к биологии, связанной с этим аналитом в сыворотке. На панели (c) показан противоположный случай SOMAmer с высоким техническим CV (протеаза Nexin I, CV = 14.6%), но значительно стабильные внутрисубъектные базовые уровни для большинства доноров; это тот случай, когда ограничивающий фактор внутрисубъектной стабильности оказывается скорее техническим, чем биологическим. Наконец, на панели (d) показан SOMAmer с высоким техническим CV (C3a, CV = 39,2%), где не наблюдается никакой стабильности; однако большая техническая изменчивость исключает какие-либо выводы относительно лежащей в основе биологии. Рисунок 838%), ( b ) DUS3 (CV = 1,45%), ( c ) Протеаза Нексин I (CV = 14,6%), ( d ) C3a (CV = 39,2%). Вертикальные полосы показывают диапазон процентилей от 5 ^th до 95 ^th расширенных наборов данных.

Чтобы дополнительно охарактеризовать стабильные аналиты, мы отфильтровали список, потребовав, чтобы наша мера стабильности (т. е. внутрисубъектная дисперсия относительно дисперсии всех субъектов вместе взятых) составляла ≥85% для 12 или более доноров из 14 доноров. (я.е. ≥85% когорты). Процедура фильтрации дала 215 стабильных SOMAмеров. В дополнительной таблице 1 представлена ​​сводка наших измерений стабильности донора/аналита для всех 1124 SOMAмеров в анализе 1,1 k, где указаны стабильные SOMAмеры. Впоследствии мы провели анализ обогащения набора функций по сравнению с модулями транскрипции крови (BTM) от Li et al . ²³ и Шоссабель и др. . ²⁴ . После сопоставления идентификаторов SOMAmer ID с символами гена Entrez и удаления тех, для которых не были назначены модули, у нас осталось 130 стабильных аналитов из 756.В таблице 3 показаны основные результаты анализа обогащения с помощью гипергеометрических тестов, которые указывают на модули, связанные с передачей сигналов в Т-клетках, а также модули, связанные с плазматическими клетками, В-клетками и иммуноглобулинами. Стабильные аналиты для каждого модуля, как указано верхними индексами в таблице, представляют собой: (а) TNF, TNFRSF4, TNFRSF9, FASLG, IL2RA; (б) TNFRSF17, IGHG1, IGHD, IGJ; и (c) TNFRSF17, IGHG1, IGHD, IGHM. Точно так же нестабильными аналитами для каждого модуля являются: (d) GZMB, IFNG; (д) CD22; (е) CD27; и g) GZMB, IFNG, TNFRSF18.Обратите внимание, однако, что из-за большого количества протестированных модулей ни одно из попаданий не остается статистически значимым после множественной корректировки p-значений частоты ложных обнаружений (FDR).

Некоторые из стабильных аналитов, участвующих в этих модулях, принадлежат к надсемейству фактора некроза опухоли (TNF), который регулирует нормальные функции, такие как иммунные реакции, кроветворение и морфогенез, но также участвует в онкогенезе, отторжении трансплантата, септическом шоке, вирусном репликация, резорбция костей, ревматоидный артрит и диабет ²⁵ .В контексте передачи сигналов Т-клетками 19 лигандов и 30 рецепторов суперсемейства TNF приводят к сложной сети взаимодействий, некоторые из которых, как известно, положительно регулируют ответы Т-клеток и опосредуют перекрестные помехи между Т-клетками и другими типами клеток ²⁶ . Стабильность этих аналитов в сыворотке человека поддерживает терапевтические стратегии, направленные на блокирование или стимулирование взаимодействий надсемейства TNF для модулирования иммунного ответа. Кроме того, мы также наблюдаем множественные попадания с участием доменов суперсемейства иммуноглобулинов.Секретируемые иммуноглобулины опосредуют эффекторную фазу гуморального иммунитета, что приводит к элиминации связанных антигенов. Здесь мы обнаруживаем стабильные внутрисубъектные концентрации SOMAmer, связанные с иммуноглобулинами разных типов (IgG, IgD, IGM) и J-цепью (IGJ), которая является белковым компонентом IgM и IgA, обеспечивающим их секрецию в слизистую оболочку. Эти наблюдения показывают, что гуморальный иммунный ответ, опосредованный циркулирующим иммуноглобулином, жестко регулируется.

Международная конвенция о ликвидации всех форм расовой дискриминации

арабский | китайский | французский | русский | Испанский

Текст в формате PDF

Международная конвенция о ликвидации всех форм расовой дискриминации

Принята и открыта для подписания и ратификации резолюцией 2106 (XX) Генеральной Ассамблеи от 21 декабря 1965 года

Государства-участники настоящей Конвенции, Организация Объединенных Наций основана на принципах достоинства и равенства, присущих всем людям, и что все государства-члены обязались предпринимать совместные и самостоятельные действия в сотрудничестве с Организацией для достижения одной из целей Организация Объединенных Наций, которая должна поощрять и поощрять всеобщее уважение и соблюдение прав человека и основных свобод для всех, без различия расы, пола, языка или религии,

Принимая во внимание, что Всеобщая декларация прав человека провозглашает, что все люди рождаются свободными и равными в своем достоинстве и правах и что каждый человек имеет право на все права и свободы, изложенные в ней, без какого бы то ни было различия, в частности в отношении расы, цвета кожи или национального происхождения,

Принимая во внимание, что все люди равны перед законом и имеют право на равную защиту закона от любой дискриминации и против любого подстрекательства к дискриминации,

Принимая во внимание, что Организация Объединенных Наций осудила колониализм и любую практику связанной с этим сегрегации и дискриминации, в какой бы форме и где бы они ни существовали, и что Декларация о предоставлении независимости колониальным странам и народам от 14 декабря 1960 года (резолюция 1514 (XV) Генеральной Ассамблеи) подтвердила и торжественно провозгласила необходимость их к скорейшему и безоговорочному прекращению,

Учитывая, что Заявление о ликвидации всех форм расовой дискриминации от 20 ноября 1963 года (резолюция 1904 (XVIII) Генеральной Ассамблеи) торжественно подтверждает необходимость скорейшей ликвидации расовой дискриминации во всем мире во всех ее формах и проявлениях и обеспечения понимания и уважения достоинства человеческой личности,

Убежден, что любая доктрина превосходства, основанная на расовой дифференциации, является научно ложной, морально предосудительной, социально несправедливой и опасной, и что расовая дискриминация нигде не может быть оправдана ни в теории, ни на практике,

Вновь подтверждая, что дискриминация людей по признаку расы, цвета кожи или этнического происхождения является препятствием для дружественных и мирных отношений между нациями и способна нарушить мир и безопасность между народами и гармонию людей, живущих бок о бок, даже в пределах одной и той же тот же штат,

Убежден, что существование расовых противоречат идеалам любого человеческого общества,

Встревожены проявлениями расовой дискриминации, все еще имеющими место в некоторых районах мира, и государственной политикой, основанной на расовом превосходстве или ненависти, такой как политика апартеида, сегрегации или отделения,

Решено принять все необходимые меры для скорейшей ликвидации расовой дискриминации во всех ее формах и проявлениях, а также для предотвращения расистских доктрин и практики и борьбы с ними в целях содействия взаимопониманию между расами и построения международного сообщества, свободного от всех форм расовой сегрегации и расовой дискриминации,

Принимая во внимание Конвенцию о дискриминации в области труда и занятий, принятую Международной организацией труда в 1958 году, и Конвенцию о борьбе с дискриминацией в области образования, принятую Организацией Объединенных Наций по вопросам образования, науки и культуры в 1960 году,

Желая выполнить принципы наб. в Декларации Организации Объединенных Наций о ликвидации всех форм расовой дискриминации и обеспечить скорейшее принятие практических мер с этой целью,

договорились о нижеследующем: ЧАСТЬ I

Артикул 1

1.В настоящей Конвенции термин «расовая дискриминация» означает любое различие, исключение, ограничение или предпочтение, основанное на расе, цвете кожи, происхождении, национальном или этническом происхождении, имеющее целью или следствием аннулирование или умаление признания, пользования или осуществления, на равной основе прав человека и основных свобод в политической, экономической, социальной, культурной или любой другой сфере общественной жизни.

2. Настоящая Конвенция не применяется к различиям, исключениям, ограничениям или предпочтениям, установленным государством-участником настоящей Конвенции в отношении граждан и неграждан.

3. Ничто в настоящей Конвенции не может быть истолковано как затрагивающее каким-либо образом правовые положения государств-участников, касающиеся национальности, гражданства или натурализации, при условии, что такие положения не дискриминируют какое-либо конкретное гражданство.

4. Специальные меры, принимаемые с единственной целью обеспечения надлежащего развития определенных расовых или этнических групп или отдельных лиц, нуждающихся в такой защите, которая может быть необходима для обеспечения таким группам или отдельным лицам равного пользования или осуществления прав человека и основных свобод, не должны считаться расовой дискриминацией при условии, однако, что такие меры, как следствие, не ведут к сохранению отдельных прав для различных расовых групп и что они не должны продолжаться после достижения целей, ради которых они были приняты.

Статья 2

(b) Каждое государство-участник обязуется не поощрять, не защищать и не поддерживать расовую дискриминацию со стороны любых лиц или организаций;

(c) Каждое государство-участник принимает эффективные меры для пересмотра государственной, национальной и местной политики, а также для изменения, отмены или аннулирования любых законов и постановлений, которые приводят к созданию или увековечиванию расовой дискриминации, где бы она ни существовала;

(d) Каждое Государство-участник запрещает и пресекает всеми надлежащими средствами, включая законодательство, как того требуют обстоятельства, расовую дискриминацию со стороны любых лиц, групп или организаций;

(e) Каждое государство-участник обязуется поощрять, когда это уместно, интеграционистские многорасовые организации и движения и другие средства устранения барьеров между расами, а также препятствовать всему, что ведет к усилению расового разделения.

Статья 3

Государства-участники особо осуждают расовую сегрегацию и апартеид и обязуются предотвращать, запрещать и искоренять любую практику такого рода на территориях, находящихся под их юрисдикцией.

Статья 4

Государства-участники осуждают любую пропаганду и все организации, которые основаны на идеях или теориях превосходства одной расы или группы лиц одного цвета кожи или этнического происхождения, или которые пытаются оправдать или пропагандировать расовую ненависть и дискриминацию в в любой форме и обязуются принять незамедлительные и позитивные меры, направленные на искоренение всех подстрекательств к такой дискриминации или актов такой дискриминации, и с этой целью с должным учетом принципов, воплощенных во Всеобщей декларации прав человека, и прав, прямо изложенных в статье 5 настоящей Конвенции, среди прочего:

(а) объявляет наказуемым по закону преступлением всякое распространение идей, основанных на расовом превосходстве или ненависти, подстрекательство к расовой дискриминации, а также все акты насилия или подстрекательства к таким актам против любой расы или группы лиц другого цвета кожи или этнического происхождения, а также оказание любой помощи расистской деятельности, включая финансирование из них;

(b) объявляет незаконными и запрещает организации, а также организованную и любую другую пропагандистскую деятельность, поощряющую и подстрекающую к расовой дискриминации, и признает участие в таких организациях или деятельности правонарушением, наказуемым по закону;

(c) Не разрешается государственным органам или государственным учреждениям, национальным или местным, поощрять расовую дискриминацию или подстрекать к ней.

Статья 5

В соответствии с основными обязательствами, изложенными в статье 2 настоящей Конвенции, государства-участники обязуются запретить и ликвидировать расовую дискриминацию во всех ее формах и гарантировать право каждого, без различия расы, цвета кожи, национального или этнического происхождения, на равенство перед законом, в частности в пользовании следующими правами:

а) право на равное обращение перед судами и всеми другими органами, отправляющими правосудие;

(b) Право на личную неприкосновенность и защиту со стороны государства от насилия или телесных повреждений, независимо от того, причиняются ли они государственными должностными лицами или какой-либо отдельной группой или учреждением;

(c) Политические права, в частности право участвовать в выборах – голосовать и баллотироваться на выборах – на основе всеобщего и равного избирательного права, принимать участие в управлении государством, а также в ведении государственных дел на любого уровня и иметь равный доступ к государственной службе;

(d) Другие гражданские права, в частности:

(i) Право на свободу передвижения и проживания в пределах государства;

(ii) право покидать любую страну, в том числе свою собственную, и возвращаться в свою страну;

iii) право на гражданство;

iv) право на вступление в брак и выбор супруга;

(v) право владеть имуществом единолично, а также совместно с другими лицами;

(vi) право наследования;

(vii) Право на свободу мысли, совести и религии;

(viii) Право на свободу мнений и их свободное выражение;

(ix) право на свободу мирных собраний и ассоциаций;

(e) Экономические, социальные и культурные права, в частности:

(i) Право на труд, на свободный выбор работы, на справедливые и благоприятные условия труда, на защиту от безработицы, на равную оплату за равный труд на справедливое и благоприятное вознаграждение;

(ii) право создавать профсоюзы и вступать в них;

(iii) Право на жилище;

(iv) право на общественное здравоохранение, медицинскую помощь, социальное обеспечение и социальные услуги;

(v) право на образование и профессиональную подготовку;

(vi) Право на равное участие в культурной жизни;

Статья 6

Государства-участники обеспечивают каждому, находящемуся под их юрисдикцией, эффективную защиту и средства правовой защиты через компетентные национальные суды и другие государственные учреждения от любых актов расовой дискриминации, которые нарушают его права человека и основные свободы в нарушение настоящей Конвенции, а также право требовать от таких судов справедливого и адекватного возмещения или компенсации за любой ущерб, понесенный в результате такой дискриминации.

Статья 7

Государства-участники обязуются принять незамедлительные и эффективные меры, особенно в области преподавания, образования, культуры и информации, с целью борьбы с предрассудками, ведущими к расовой дискриминации, и содействия взаимопониманию, терпимости и дружбе между наций и расовых или этнических групп, а также на пропаганду целей и принципов Устава Организации Объединенных Наций, Всеобщей декларации прав человека, Декларации Организации Объединенных Наций о ликвидации всех форм расовой дискриминации и настоящей Конвенции.

ЧАСТЬ II

Статья 8

2. Члены Комитета избираются тайным голосованием из списка лиц, выдвинутых государствами-участниками. Каждое государство-участник может выдвинуть одно лицо из числа своих граждан.

3. Первоначальные выборы проводятся через шесть месяцев после даты вступления в силу настоящей Конвенции. Не менее чем за три месяца до даты каждых выборов Генеральный секретарь Организации Объединенных Наций направляет письмо государствам-участникам, предлагая им представить свои кандидатуры в течение двух месяцев.Генеральный секретарь составляет список в алфавитном порядке всех выдвинутых таким образом лиц с указанием выдвинувших их государств-участников и представляет его государствам-участникам.

4. Выборы членов Комитета проводятся на совещании государств-участников, созываемом Генеральным секретарем в Центральных учреждениях Организации Объединенных Наций. На этом заседании, на котором две трети государств-участников составляют кворум, в состав Комитета избираются кандидаты, получившие наибольшее число голосов и абсолютное большинство голосов представителей государств-участников, присутствующих и участвующих в голосовании.

5.

(a) Члены Комитета избираются сроком на четыре года. Однако срок полномочий девяти членов, избранных на первых выборах, истекает через два года; сразу же после первых выборов имена этих девяти членов выбираются по жребию Председателем Комитета;

b) Для заполнения случайных вакансий Государство-участник, эксперт которого перестал выполнять функции члена Комитета, назначает другого эксперта из числа своих граждан при условии утверждения Комитетом.

Статья 9

1. Государства-участники обязуются представлять Генеральному секретарю Организации Объединенных Наций для рассмотрения Комитетом доклад о законодательных, судебных, административных или других мерах, которые они приняли и которые вступают в силу к положениям настоящей Конвенции: а) в течение одного года после вступления Конвенции в силу для соответствующего государства; и

(b) в дальнейшем каждые два года и всякий раз, когда об этом просит Комитет.Комитет может запросить дополнительную информацию у государств-участников.

Артикул 10

2. Комитет избирает своих должностных лиц сроком на два года.

3. Секретариат Комитета обеспечивается Генеральным секретарем Организации Объединенных Наций.

4. Заседания Комитета обычно проводятся в Центральных учреждениях Организации Объединенных Наций.

Статья 11

2. Если вопрос не урегулирован к удовлетворению обеих сторон либо путем двусторонних переговоров, либо с помощью любой другой процедуры, открытой для них, в течение шести месяцев после получения принимающим государством первоначального сообщения, любое государство имеет право повторно передать дело в Комитет, уведомив об этом Комитет, а также другое государство.

3. Комитет рассматривает вопрос, переданный ему в соответствии с пунктом 2 настоящей статьи, после того, как он удостоверится, что все доступные внутренние средства правовой защиты были использованы и исчерпаны в данном случае в соответствии с общепризнанными принципами международного права. . Это не правило, когда применение средств правовой защиты неоправданно затягивается.

4. По любому переданному ему вопросу Комитет может обратиться к заинтересованным государствам-участникам с просьбой представить любую другую соответствующую информацию.

5. Когда любой вопрос, вытекающий из настоящей статьи, рассматривается Комитетом, заинтересованные Государства-участники имеют право направить представителя для участия в работе Комитета без права голоса, пока вопрос находится на рассмотрении. .

Статья 12

b) Если государства-участники спора не могут в течение трех месяцев прийти к соглашению относительно всего или части состава Комиссии, члены Комиссии, не согласованные государствами-участниками спора, избираются тайным голосованием. большинством в две трети голосов Комитета из числа его членов.

3. Комиссия избирает своего Председателя и принимает свои собственные правила процедуры.

4. Заседания Комиссии обычно проводятся в Центральных учреждениях Организации Объединенных Наций или в любом другом удобном месте, определяемом Комиссией.

5. Секретариат, предоставляемый в соответствии с пунктом 3 статьи 10 настоящей Конвенции, также обслуживает Комиссию всякий раз, когда спор между государствами-участниками приводит к созданию Комиссии.

6. Государства-участники спора поровну делят все расходы членов Комиссии в соответствии со сметой, представляемой Генеральным секретарем Организации Объединенных Наций.

7. Генеральный секретарь уполномочен оплачивать расходы членов Комиссии, если это необходимо, до их возмещения государствами-участниками спора в соответствии с пунктом 6 настоящей статьи.

8. Информация, полученная и собранная Комитетом, предоставляется Комиссии, и Комиссия может обратиться к заинтересованным государствам с просьбой предоставить любую другую соответствующую информацию.

Статья 13

2. Председатель Комитета направляет доклад Комиссии каждому из государств-участников спора.Эти государства в течение трех месяцев информируют Председателя Комитета о том, принимают ли они рекомендации, содержащиеся в отчете Комиссии.

3. По истечении срока, предусмотренного в пункте 2 настоящей статьи, Председатель Комитета направляет доклад Комиссии и заявления заинтересованных государств-участников другим государствам-участникам настоящей Конвенции.

Статья 14

2. Любое Государство-участник, которое делает заявление, как это предусмотрено в пункте I настоящей статьи, может учредить или указать орган в рамках своего национального правопорядка, который правомочен получать и рассматривать петиции от отдельных лиц и групп лиц, находящихся в пределах его юрисдикции, которые утверждают, что быть жертвами нарушения любого из прав, изложенных в настоящей Конвенции, и которые исчерпали другие доступные местные средства правовой защиты.

3. Заявление, сделанное в соответствии с пунктом 1 настоящей статьи, и название любого органа, учрежденного или указанного в соответствии с пунктом 2 настоящей статьи, сдаются на хранение заинтересованным государством-участником Генеральному секретарю Организации Объединенных Наций, которые препровождают их копии другим Государствам-участникам. Заявление может быть отозвано в любое время путем уведомления Генерального секретаря, но такой отзыв не влияет на сообщения, находящиеся на рассмотрении Комитета.

4. Реестр петиций ведется органом, созданным или указанным в соответствии с пунктом 2 настоящей статьи, и заверенные копии реестра ежегодно представляются Генеральному секретарю по соответствующим каналам при том понимании, что содержание не подлежат публичному разглашению.

5. В случае неполучения удовлетворения от органа, созданного или указанного в соответствии с пунктом 2 настоящей статьи, заявитель вправе сообщить об этом в Комитет в течение шести месяцев.

6.

(a) Комитет в конфиденциальном порядке доводит любое переданное ему сообщение до сведения Государства-участника, предположительно нарушающего какое-либо положение настоящей Конвенции, но личность соответствующего лица или группы лиц не раскрывается. раскрывается без его или их явного согласия. Комитет не принимает анонимные сообщения;

(b) В течение трех месяцев государство пребывания должно представить Комитету письменные разъяснения или заявления, разъясняющие вопрос и средства правовой защиты, если таковые имеются, которые могли быть приняты этим государством.

7.

а) Комитет рассматривает сообщения в свете всей информации, предоставленной ему заинтересованным государством-участником и заявителем. Комитет не рассматривает никаких сообщений от заявителя, если он не удостоверится в том, что заявитель исчерпал все доступные внутренние средства правовой защиты. Однако это не должно быть правилом, когда применение средств правовой защиты неоправданно затягивается;

b) Комитет направляет свои предложения и рекомендации, если таковые имеются, соответствующему государству-участнику и петиционеру.

9. Комитет правомочен выполнять функции, предусмотренные в настоящей статье, только в том случае, если не менее десяти государств-участников настоящей Конвенции связаны заявлениями в соответствии с пунктом I настоящей статьи.

Статья 15

2.

(a) Комитет, учрежденный в соответствии с пунктом 1 статьи 8 настоящей Конвенции, получает копии петиций и представляет выражения мнений и рекомендаций по этим петициям органам Организации Объединенных Наций, которые занимаются вопросы, непосредственно связанные с принципами и целями настоящей Конвенции, при рассмотрении ими петиций жителей подопечных и несамоуправляющихся территорий и всех других территорий, к которым применяется резолюция 1514 (XV) Генеральной Ассамблеи, касающихся вопросов, охватываемых настоящей Конвенцией которые находятся перед этими телами;

(b) Комитет получает от компетентных органов Организации Объединенных Наций копии отчетов о законодательных, судебных, административных или других мерах, непосредственно связанных с принципами и целями настоящей Конвенции, применяемых управляющими державами на указанных территориях. в подпункте (а) настоящего пункта, и выражает мнения и дает рекомендации этим органам.

4. Комитет запрашивает у Генерального секретаря Организации Объединенных Наций всю имеющуюся у него информацию, имеющую отношение к целям настоящей Конвенции, относительно территорий, упомянутых в пункте 2 (а) настоящей статьи.

Статья 16

ЧАСТЬ III

Статья 17

2. Настоящая Конвенция подлежит ратификации.Ратификационные грамоты сдаются на хранение Генеральному секретарю Организации Объединенных Наций.

Статья 18

Артикул 19

2. Для каждого государства, ратифицирующего настоящую Конвенцию или присоединяющегося к ней после сдачи на хранение двадцать седьмой ратификационной грамоты или документа о присоединении, Конвенция вступает в силу на тридцатый день после даты сдачи на хранение его собственной ратификационной грамоты. ратификация или документ о присоединении.

Статья 20

2. Не допускается оговорка, несовместимая с предметом и целью настоящей Конвенции, а также не допускается оговорка, действие которой препятствовало бы деятельности любого из органов, учрежденных настоящей Конвенцией.Оговорка считается несовместимой или сдерживающей, если против нее возражают не менее двух третей государств-участников настоящей Конвенции.

3. Оговорки могут быть сняты в любое время путем уведомления об этом на имя Генерального секретаря. Такое уведомление вступает в силу с даты его получения.

Статья 21

Статья 22

Статья 23

2. Генеральная Ассамблея Организации Объединенных Наций принимает решение о шагах, если таковые будут предприняты в отношении такой просьбы.

Статья 24

Генеральный секретарь Организации Объединенных Наций информирует все государства, упомянутые в пункте 1 статьи 17 настоящей Конвенции, о следующих сведениях:

а) Подписание, ратификация и присоединение в соответствии со статьями 17 и 18;

b) дата вступления в силу настоящей Конвенции в соответствии со статьей 19;

c) сообщения и заявления, полученные в соответствии со статьями 14, 20 и 23;

(d) Денонсации в соответствии со статьей 21.

Статья 25

2. Генеральный секретарь Организации Объединенных Наций направляет заверенные копии настоящей Конвенции всем государствам, принадлежащим к любой из категорий, упомянутых в пункте 1 статьи 17 Конвенции.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка браузера на прием файлов cookie

Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

Витамин D (для родителей) — Nemours KidsHealth

Что такое витамин D?

Витамин D — это питательное вещество, которое помогает организму усваивать кальций из продуктов, которые мы едим.Вместе кальций и витамин D строят кости и делают их крепкими. Витамин D также играет важную роль в здоровье сердца и борьбе с инфекциями.

Зачем детям нужен витамин D?

Детям нужен витамин D для укрепления костей. Витамин D также помогает костям заживать после травм или операций.

Откуда берется витамин D?

Солнце

Наш организм вырабатывает витамин D, когда наша кожа подвергается воздействию солнца. Однако получить достаточное количество витамина D от солнца сложно. Большинство детей и взрослых проводят много времени в помещении в школе и на работе.Находясь на открытом воздухе, важно защищать кожу, чтобы предотвратить рак кожи и повреждение кожи от чрезмерного пребывания на солнце.

Еда

Очень немногие продукты содержат естественный витамин D. Продукты с наибольшим содержанием жира – это жирная рыба (например, лосось и тунец), печень, яйца и рыбий жир. Дети не едят эти продукты много. Вот почему пищевые компании добавляют витамин D в молоко, йогурт, детские смеси, соки, хлопья и другие продукты.

Добавление витамина D в пищу называется «обогащением». Это полезно, но этого может быть недостаточно.

Дополнения

Чтобы получить достаточное количество витамина D, детям часто необходимо принимать поливитамины с витамином D или добавки с витамином D. Витамин D иногда называют витамином D3.

Вы можете купить витамин D в таблетках, жевательных резинках, жевательных резинках, жидкостях и спреях в магазинах без рецепта. Спросите врача вашего ребенка о том, как выбрать правильный.

Сколько витамина D нужно моему ребенку?

Витамин D измеряется в международных единицах (МЕ).

• Детям до 1 года требуется 400 МЕ витамина D в день. Детская смесь содержит 400 МЕ на литр, поэтому младенцы, выпивающие не менее 32 унций смеси каждый день, получают достаточно. Если ваш ребенок пьет только грудное молоко или получает менее 32 унций смеси каждый день, попросите своего врача дать ребенку добавку витамина D.
• Детям старше 1 года необходимо 600 МЕ или более витамина D в день. Медицинские работники часто требуют, чтобы здоровые дети принимали от 600 до 1000 МЕ в день.

Некоторым детям может потребоваться больше витамина D, например тем, кто:

Ваш лечащий врач может поговорить с вами о том, нуждается ли ваш ребенок в добавках с витамином D.

Как я могу помочь моему ребенку получить достаточное количество витамина D?

Поскольку витамин D очень важен, вы должны быть уверены, что ваш ребенок получает его в достаточном количестве. Дать ребенку ежедневную пищевую добавку или поливитамины с витамином D — самый простой способ сделать это.

Медицинские работники могут заказать анализ крови, если они считают, что проблема со здоровьем мешает ребенку получать достаточное количество витамина D.Если врачи не считают, что у вашего ребенка проблемы со здоровьем, в анализе крови нет необходимости.

А как насчет кальция?

Витамин D помогает организму усваивать кальций, строительный материал для крепких костей.